盡管在使用藥物和腎臟替代療法管理慢性腎臟病 (CKD) 方面取得了進(jìn)展，但CKD仍然是一個(gè)重要的健康問(wèn)題。腎臟的再生能力有限，通常無(wú)法有效防止纖維化的進(jìn)展。不幸的是，目前可用的藥物無(wú)法阻止慢性腎病中的組織損傷。

因此，慢性腎臟病最終可能發(fā)展為終末期腎病，慢性腎臟病患者的發(fā)病率和死亡率居高不下。已經(jīng)做出很多努力來(lái)確定新療法以延緩CKD中的腎損傷。在這些努力中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其潛在的治療效果而備受關(guān)注，這些細胞在幾年前就與腎臟疾病有關(guān)。間充質(zhì)干細胞在治療慢性腎病方面的有效性，已在臨床前模型和系統評價(jià)數據中得到廣泛研究，表明結果很有希望。

間充質(zhì)干細胞在治療慢性腎臟病中的應用

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的機制

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的潛力由多種機制介導，例如通過(guò)分泌調節性細胞因子的免疫調節作用、激活調節性免疫細胞，以及通過(guò)分泌抗凋亡、抗纖維化和上調腎細胞因子來(lái)增加細胞修復的能力。發(fā)育標記以及 (圖1）。據推測，MSCs的這些多重功能導致了各種腎臟疾病模型的多方面策略。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床試驗

在腎臟研究和臨床實(shí)踐一期中，Villanueva等人評估了注射自體脂肪組織來(lái)源的MSCs (AT-MSCs) 治療CKD 的有效性和安全性。他們將AT-MSCs靜脈輸注給6名CKD患者，劑量為1×10⁶/kg。該劑量是以前研究中最常用的劑量，并證明與不良事件無(wú)關(guān)。估計腎小球濾過(guò)率 (eGFR)，通過(guò)腎臟疾病飲食改良法評估，公式為 20-40mL/min/1.73m²。

每位患者的CKD病因各不相同；

• 1) 局灶性和節段性腎小球硬化，
• 2) 免疫球蛋白A腎病，
• 3) 急性腎損傷后RIFLEL期，
• 4) 由干燥病引起的腎小管間質(zhì)性慢性腎炎，
• 5) 腎發(fā)育不良，
• 6) 高血壓性腎小球硬化。在入組前和研究期間，所有患者均接受藥物治療，包括腎素-血管緊張素阻滯劑。

結果，在1年的隨訪(fǎng)期間，所有患者均未檢測到不良反應，并且在輸注間充質(zhì)干細胞后估計腎小球濾過(guò)率有顯著(zhù)下降。值得注意的是，在一些患者中檢測到尿蛋白排泄的顯著(zhù)改善。

干細胞治療慢性腎病的臨床案例

2019年12月，一名50歲的男性在用阿奇霉素治療上呼吸道感染后，出現了持續的雙側腰部疼痛、不適和腹瀉。

他于2020年1月在美國就醫。實(shí)驗室分析顯示肌酐水平(6.2毫克/分升)、c反應蛋白(74毫克/升)和鉀(6.4毫摩爾/升)升高。進(jìn)一步檢查包括腎活檢發(fā)現低IgA腎病。該患者進(jìn)行了數輪血液透析和環(huán)孢霉素治療，以及肺水腫和高血壓危象的治療。穩定后，患者出院時(shí)肌酐水平為3.0 mg/dL。

2020年3月，患者前往巴拿馬干細胞研究所接受間充質(zhì)干細胞(hUC-MSCs)治療。

該患者在3天內接受了總計1.2億個(gè)單位的間充質(zhì)干細胞靜脈注射。在治療后一個(gè)月、兩個(gè)月和六個(gè)月對患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)。

患者對hUC-MSCs的輸注耐受性良好。在給藥期間或之后或任何隨訪(fǎng)中未報告任何不良事件。在1個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，患者的血壓降至130/80 mmHg。他報告說(shuō)感覺(jué)“好多了”。在2個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，血液檢查顯示血紅蛋白為15.3 g/dL，HCT為44.4%，他的肌酐水平已經(jīng)下降到1.03mg/dL。（肌酐正常????值：0.6 to 1.2mg/dL ）????

在6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，患者顯示血壓讀數正常(120/80 mmHg)。肌酐水平保持在1.0毫克/分升?；颊邎蟾娣Q(chēng)，由于血壓改善，他不再服用硝苯地平。

在使用hUC-MSC后的幾個(gè)月中，患者經(jīng)歷了顯著(zhù)且持續的改善。這種改善在hUC-MSC治療后的6個(gè)月隨訪(fǎng)中得以持續。

間充質(zhì)干細胞的抗炎和自身免疫調節特性，起到改善了引發(fā)IgA腎病發(fā)作導致的異常免疫反應的作用。同時(shí)，?間充質(zhì)干細胞的血管生成和再生特性，也對腎衰竭后的腎臟損傷起到再生修復的作用。

綜上所述，干細胞移植臨床試驗證實(shí)了干細胞治療慢性腎病的有效性和安全性，通過(guò)MSCs的干預調節可改善腎纖維化，提高腎功能，為慢性腎病患者的臨床治療提供了新方法。

目前很少有臨床試驗調查間充質(zhì)干細胞在治療各種類(lèi)型慢性腎病患者中的安全性和治療潛力。大多數試驗都是I期或II期研究，在患者數量和研究設計方面都有局限性（表1）。

考慮到生產(chǎn)合格的間充質(zhì)干細胞所需的復雜過(guò)程和昂貴的基礎設施，很難進(jìn)行大規模、精心設計的臨床試驗。許多試驗，包括這項研究，一致表明間充質(zhì)干細胞可能具有潛力，作為一種新的治療策略，與標準藥物療法相結合。間充質(zhì)干細胞要成為慢性腎病患者廣泛接受的治療選擇，還有很多問(wèn)題需要解決。

間充質(zhì)干細胞移植治療慢性腎病需要解決的問(wèn)題

首先，應建立間充質(zhì)干細胞的最佳劑量和輸注方法。與動(dòng)物模型不同，人類(lèi)應考慮采用非侵入性輸液方法。這就是為什么在以前的臨床試驗中最常使用外周靜脈注射的原因。然而，在這種情況下，很大一部分輸注的 MSCs在體內循環(huán)過(guò)程中可能會(huì )在肺或脾臟中被去除。因此，如果輸注低劑量的MSCs，我們不能期望獲得足夠的治療效果，因為只有少量MSCs可以到達腎臟。同時(shí)，可以關(guān)聯(lián)高劑量的MSCs。在這方面，應根據輸注方法確定最佳細胞數范圍。

其次，輸注后維持間充質(zhì)干細胞的治療潛力也是一個(gè)重要問(wèn)題。由于低氧、炎癥和自由基等不良微環(huán)境，注射后MSC的有效性會(huì )降低。因此，在治療前提高M(jìn)SCs的質(zhì)量將是基于MSCs治療的創(chuàng )新策略。

第三，必須討論間充質(zhì)干細胞的來(lái)源。MSC的生成有三種可用來(lái)源；脂肪組織、臍帶血細胞和骨髓。

結論

總之，間充質(zhì)干細胞治療可能會(huì )阻止和延緩慢性腎病組織損傷的進(jìn)展，并且已在臨床前研究中得到廣泛研究。如果能夠在大規模臨床試驗中評估這些有益效果，以及最佳細胞劑量和注射方法，間充質(zhì)干細胞的來(lái)源能夠標準化，間充質(zhì)干細胞將被接受為治療慢性腎病提供新療法。

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