中風(fēng)是一種因腦血灌注受損而引起的神經(jīng)系統疾病，仍然是全球死亡和殘疾的主要原因。傳統療法（如組織纖溶酶原激活劑）的治療窗口狹窄且可能產(chǎn)生不良反應，這凸顯了尋求新療法的緊迫性。干細胞療法具有神經(jīng)保護和再生特性，是一種有前途但高度多樣化的替療法。

一文洞悉：不同給藥途徑下干細胞療法對中風(fēng)的療效對比

近日，期刊雜志《細胞移植》發(fā)表了一篇“通過(guò)不同給藥途徑治療中風(fēng)的干細胞療法：比較研究的薈萃分析”的文獻綜述。

結果表明，NIHSS、BI和mRS評分顯著(zhù)改善，尤其是在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪(fǎng)中非 IV 組中，這表明治療效果有所延遲但有所增強。靜脈注射組和非靜脈注射組的死亡率均有所降低，表明治療是安全的。不良事件（分為神經(jīng)系統和全身并發(fā)癥）在干預組和對照組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異，進(jìn)一步強調了干細胞療法的安全性。非靜脈注射途徑顯示出更多的長(cháng)期益處，這可能是由于增強了細胞輸送和整合。

這些發(fā)現表明，無(wú)論采用何種給藥途徑，干細胞療法都有可能改善中風(fēng)患者的功能恢復和存活率。然而，延遲反應強調了在臨床應用中需要延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間。需要進(jìn)一步研究以標準化治療方案、優(yōu)化細胞類(lèi)型和劑量，并解決患者特定因素，以將干細胞療法整合到常規臨床實(shí)踐中。

中風(fēng)的嚴峻現狀

中風(fēng)是因腦部血液灌注受損引發(fā)的神經(jīng)系統疾病，作為全球第二大死因與長(cháng)期殘疾主因，每年致550萬(wàn)人死亡，約1370萬(wàn)人受影響，其中缺血性中風(fēng)占比87%，由血管血栓致腦部供血不足，造成神經(jīng)損傷。

當前，靜脈血栓溶解療法中阿替普酶是一線(xiàn)療法之一，可溶解血栓，但因治療時(shí)間窗窄（中風(fēng)癥狀出現3小時(shí)內，年齡80歲以下），使用率不足15%。超4.5小時(shí)使用會(huì )增加出血性轉化風(fēng)險，還存在神經(jīng)毒性等問(wèn)題，且無(wú)法改善持續神經(jīng)損傷。其他治療如康復也因難以解決腦細胞死亡問(wèn)題，無(wú)法完全恢復患者認知和運動(dòng)功能。

鑒于上述局限，開(kāi)發(fā)更安全有效的新療法及延長(cháng)治療窗口期迫在眉睫。近期有對重組纖溶酶原激活劑瑞替普酶的臨床試驗，雖功能改善良好，但不良事件發(fā)生率高，更凸顯尋找安全有效治療方法的緊迫性。

最近，細胞移植技術(shù)的發(fā)展因其神經(jīng)保護和神經(jīng)再生作用而在中風(fēng)治療中引起了人們的關(guān)注。這些作用源于其能夠分化成多種細胞類(lèi)型并釋放各種神經(jīng)營(yíng)養因子和細胞因子來(lái)替代受損細胞，此外還具有其他功能。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 已成為一種有前途的中風(fēng)治療方法，有證據表明它們可以恢復失去的腦功能并改善預后。MSCs不僅豐富可用，可確保持續供應，而且還具有分化成各種細胞類(lèi)型的多功能性。這些細胞通過(guò)其抗炎和免疫調節特性有助于修復受損組織，從而防止不良免疫反應。此外，MSC可能發(fā)揮旁分泌作用，從而潛在地增強細胞的自我修復能力。

為了評估干細胞療法對中風(fēng)治療的療效，使用了幾種臨床測量中風(fēng)量表。美國國立衛生研究院中風(fēng)量表 (NIHSS)、巴塞爾指數 (BI) 和改良的Rankin量表 (mRS) 被全球血管神經(jīng)病學(xué)家廣泛使用。

• NIHSS用于評估神經(jīng)系統結果、中風(fēng)嚴重程度和中風(fēng)患者的康復程度。
• BI評估中風(fēng)患者在個(gè)人護理和活動(dòng)方面的功能獨立性，尤其是在康復期間。
• mRS用于中風(fēng)后和治療后確定治療成功率。通過(guò)觀(guān)察和訪(fǎng)談患者及其照顧者可以得出治療成功與否的結論。

由于關(guān)于通過(guò)不同給藥途徑治療中風(fēng)的干細胞療法的研究種類(lèi)繁多，因此有必要評估這些研究結果對功能恢復的有效性和風(fēng)險，以更好地了解其未來(lái)用途。

因此，這項薈萃分析評估了17項針對中風(fēng)患者的研究中通過(guò)靜脈 (IV) 和非IV途徑施用的干細胞療法的臨床療效和安全性。主要結果包括美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS)、巴塞爾指數 (BI) 和改良Rankin量表 (mRS)，而次要結果包括死亡率和不良事件。

方法

搜索方法：本薈萃分析中報告的研究是根據系統評價(jià)和薈萃分析的首選報告項目 (PRISMA) 指南確定和評估的。本分析中納入的研究由兩位作者獨立搜索PubMed、Embase和Cochrane科學(xué)數據庫而獲得。

• 搜索策略采用了“中風(fēng)”、“干細胞療法”、“間充質(zhì)干細胞”和“骨髓單核細胞”等關(guān)鍵詞，并結合布爾運算符“AND”和“OR”。搜索結果隨后經(jīng)過(guò)細化，僅包括2006年1月至2024年9月期間以英文發(fā)表的開(kāi)放獲取研究。

結果測量方法：本分析中使用的主要臨床結果測量指標是NIHSS、BI 和mRS。NIHSS以最高42分的量表量化中風(fēng)嚴重程度，BI以最高100 分的量表評估功能獨立性，mRS以最高6分的量表評估日?；顒?dòng)中的殘疾或依賴(lài)性。

本次分析評估的次要結果包括每項研究的死亡率和不良事件，對這些結果進(jìn)行評估以確定干細胞療法在中風(fēng)治療中的安全性。

不同給藥途徑下干細胞療法對中風(fēng)的療效對比結果

文獻檢索結果：從三個(gè)科學(xué)數據庫中搜索共生成35,500篇論文（圖1）。根據是否存在定量主要結果對11,323篇論文進(jìn)行進(jìn)一步篩選，結果排除了11,306項研究。因此，最終有17篇論文被納入薈萃分析。

研究特征：對17項選定研究的特征進(jìn)行了評估并總結在表1中。

BM-MNC：骨髓單核細胞；BMSC：骨髓干細胞；C：對照；EPC：內皮祖細胞；F：女性；I：干預；IA：動(dòng)脈內；IC：顱內（病灶周?chē)?；ICH：腦出血；IS：缺血性中風(fēng)；IV：靜脈內；M：男性；MOA：給藥方式；MSC：間充質(zhì)干細胞；NOS：紐卡斯爾-渥太華量表；PBSC：外周血干細胞；RCT：隨機臨床試驗。

該表提供了每項研究的詳細信息，包括作者、出版年份、國家、研究設計、MOA、細胞類(lèi)型、細胞劑量、中風(fēng)類(lèi)型、發(fā)病后天數、參與者信息和NOS。

研究設計涵蓋RCT和非RCT，涉及IS或腦出血 (ICH) 各個(gè)階段的患者。這些患者在中風(fēng)發(fā)作后的特定時(shí)間點(diǎn)接受BM-MNC、骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMSC)、EPC、MSC或PBSC注射治療。通過(guò)靜脈、動(dòng)脈內 (IA)、IC或腰椎穿刺途徑以不同劑量施用細胞。表中的其他參與者信息包括參與者人數、性別（男性或女性）和平均年齡。

不同給藥途徑下干細胞療法對中風(fēng)的療效主要結果對比

比較了四項研究在不同時(shí)間點(diǎn)（基線(xiàn)、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和最后一次隨訪(fǎng)）采用不同MOA（靜脈注射和非靜脈注射）的NIHSS結果，并為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)生成森林圖（圖2）。

Ghali等的最后一次隨訪(fǎng)是在4個(gè)月；Bhatia等、Li等和Moniche等的最后一次隨訪(fǎng)是在6個(gè)月；Chen等和Prasad等的最后一次隨訪(fǎng)是在12個(gè)月；de Celis-Ruiz等、Hess等和Jaillard等的最后一次隨訪(fǎng)是在2年；Fang等的最后一次隨訪(fǎng)是在4年；Jin等的最后一次隨訪(fǎng)是在7年。

NIHSS評分分析

評分趨勢與治療潛力：基線(xiàn)森林圖右移，NIHSS評分高，后續左移，評分下降，凸顯干細胞治療降低中風(fēng)嚴重程度的潛力。干預組與對照組基線(xiàn)可比。

隨訪(fǎng)差異：3個(gè)月和12個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)顯著(zhù)差異，3個(gè)月隨訪(fǎng)非IV亞組有改善趨勢。6個(gè)月和最后隨訪(fǎng)有顯著(zhù)差異，總體SMD分別為-0.42和-0.24，主要受Li等人研究推動(dòng)。

MOA亞組差異：靜脈注射組各時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著(zhù)差異，非靜脈注射組在6個(gè)月、12個(gè)月和最后隨訪(fǎng)有顯著(zhù)差異。12個(gè)月隨訪(fǎng)差異可能受樣本量和Jin等人研究不利峰值影響。

異質(zhì)性：基線(xiàn)、3個(gè)月、6個(gè)月和末次隨訪(fǎng)低異質(zhì)性（I2<75%），12個(gè)月隨訪(fǎng)高異質(zhì)性（I2>75%），可能由非靜脈注射研究造成，Jin等人研究采用的腰椎穿刺給藥途徑可能影響結果。

治療效果一致性：雖MOA有差異，但兩組MOA亞組NIHSS下降趨勢相當，最后隨訪(fǎng)亞組差異不顯著(zhù)（P>0.05），表明MOA差異可能不是影響治療效果的主要因素，整體效果可能更多依賴(lài)其他因素。

BI評分分析

評分趨勢：基線(xiàn)森林圖左移，BI得分低，6個(gè)月和最后隨訪(fǎng)右移，得分增加。

差異顯著(zhù)性：僅最后隨訪(fǎng)圖中非靜脈注射MOA與整體比較有顯著(zhù)差異，基線(xiàn)無(wú)顯著(zhù)差異證實(shí)各組可比性，早期時(shí)間點(diǎn)效應大小的CI越過(guò)無(wú)效線(xiàn)，最后隨訪(fǎng)圖CI窄且未越過(guò)無(wú)效線(xiàn)，表明干細胞可能需較長(cháng)時(shí)間生效。   

異質(zhì)性與亞組分析：所有森林圖低異質(zhì)性（I2<75%），亞組分析中，非靜脈注射亞組在6個(gè)月和最后隨訪(fǎng)有顯著(zhù)益處（圖3），最后隨訪(fǎng)存在顯著(zhù)差異（P<0.05），表明不同MOA治療效果可能有差異。 

mRS評分分析

評分趨勢：基線(xiàn)和3個(gè)月隨訪(fǎng)森林圖左移，mRS評分低，表明基線(xiàn)各組可比且干預后早期改善有限。6個(gè)月隨訪(fǎng)右移，有顯著(zhù)改善，后續時(shí)間點(diǎn)又左移，但未達基線(xiàn)水平。 

對11項研究在不同時(shí)間點(diǎn)的mRS進(jìn)行了比較：基線(xiàn)、3個(gè)月隨訪(fǎng)、6個(gè)月隨訪(fǎng)、12 個(gè)月隨訪(fǎng)和末次隨訪(fǎng)，并進(jìn)行靜脈注射和非靜脈注射的亞組比較（圖4）。

總體組6個(gè)月隨訪(fǎng)和非IV亞組最終隨訪(fǎng)有顯著(zhù)差異，所有時(shí)間點(diǎn)低異質(zhì)性（I2<75%），結果突出干細胞治療的時(shí)間依賴(lài)性，功能改善雖延遲但具臨床意義。同時(shí)，文中還列出了各研究的末次隨訪(fǎng)時(shí)間。

不同給藥途徑下干細胞治療中風(fēng)的療效次要結果對比

這項薈萃分析顯示，干細胞療法可能降低死亡幾率，尤其是在靜脈注射組中，死亡幾率降低了約52%（圖5）。

不良事件（包括神經(jīng)系統和全身并發(fā)癥）在干預組和對照組之間無(wú)顯著(zhù)差異，表明干細胞治療的安全性較高（圖6）。

總體而言，干細胞療法在降低死亡率方面具有潛力，且安全性良好。

討論：不同給藥途徑下干細胞療法對中風(fēng)的療效對比結果

這項薈萃分析篩選了17117篇論文，最終納入17項研究，涵蓋959名42-78歲的急性或亞急性中風(fēng)患者。研究評估了干細胞療法（如BM-MNC、MSC等）通過(guò)靜脈（IV）和非靜脈（如動(dòng)脈注射）途徑治療中風(fēng)的效果，劑量范圍為9.47×10?至6.1×10?細胞，58.82%研究用IV注射，其余采用非IV給藥。

主要結果包括NIHSS（評估中風(fēng)嚴重程度）、BI（評估日常生活能力）和mRS（評估殘疾程度），結果顯示干預組和對照組在功能恢復上均有改善，且異質(zhì)性較低（I2<75%），表明結果一致性較高。干細胞通過(guò)分化、免疫調節、血管生成等機制改善中風(fēng)預后。

次要結果中，死亡率在干預組顯著(zhù)降低，尤其是靜脈注射組。不良事件（如神經(jīng)系統和全身并發(fā)癥）在干預組和對照組之間無(wú)顯著(zhù)差異，表明干細胞治療的安全性較高。研究還指出，干細胞療法的效果可能與治療時(shí)間相關(guān)，非靜脈注射組在后期隨訪(fǎng)中表現更佳。

然而，研究存在局限性，如數據獲取困難、樣本量差異、干細胞類(lèi)型和劑量不一致等。未來(lái)研究應關(guān)注標準化細胞類(lèi)型、劑量和長(cháng)期安全性評估，以進(jìn)一步驗證干細胞療法在中風(fēng)治療中的潛力。

結論與展望

本綜述通過(guò)對比靜脈注射（IV）與非靜脈注射（如動(dòng)脈注射、腦內注射）途徑下干細胞療法對中風(fēng)患者的療效，揭示了不同給藥方式在功能恢復、死亡率及安全性方面的差異。總體而言，干細胞療法在改善NIHSS、BI和mRS評分方面表現出顯著(zhù)效果，在促進(jìn)功能恢復、降低中風(fēng)相關(guān)死亡率和減少中風(fēng)患者不良事件方面具有巨大潛力。

尤其是在非靜脈注射組中，后期隨訪(fǎng)的功能恢復更為突出。此外，靜脈注射組在降低死亡率方面顯示出明確優(yōu)勢，而兩組在不良事件發(fā)生率上無(wú)顯著(zhù)差異，進(jìn)一步驗證了干細胞治療的安全性。

然而，現有研究仍存在一些局限性，如樣本量差異、干細胞類(lèi)型和劑量的不一致性，以及長(cháng)期隨訪(fǎng)數據的缺乏。未來(lái)的研究應致力于標準化干細胞類(lèi)型、劑量和給藥方案，并通過(guò)大規模隨機對照試驗（RCT）進(jìn)一步驗證其長(cháng)期療效和安全性。此外，探索干細胞療法的最佳治療時(shí)間窗和作用機制，將有助于優(yōu)化治療方案，為中風(fēng)患者提供更精準、有效的治療選擇。

干細胞療法為中風(fēng)康復帶來(lái)了新的希望，隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，這一領(lǐng)域有望在未來(lái)實(shí)現更大的突破，為患者帶來(lái)更好的臨床結局和生活質(zhì)量。

參考資料：Mulia GJ, Anna N, Wu JC-C, et al. Stem Cell–Based Therapies via Different Administration Route for Stroke: A Meta-analysis of Comparative Studies. Cell Transplantation. 2025;34. doi:10.1177/09636897251315121

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