在許多國家，腦癱是與終生殘疾相關(guān)的兒童中最常見(jiàn)的疾病。臨床研究表明，僅靠傳統的物理療法和康復療法并不能治愈腦性癱瘓。干細胞移植是一種新興療法，由于干細胞具有再生和無(wú)限增殖能力，已應用于多種神經(jīng)系統疾病的臨床試驗。

在這篇綜述中，我們總結了這些臨床試驗的設計方案和結果。我們的研究結果揭示了納入人群在人群特征、干細胞類(lèi)型和劑量、給藥方法和評估方法方面的巨大差異臨床試驗。此外，我們還評估了這些臨床試驗的安全性和有效性。我們期待我們的發(fā)現將推動(dòng)干細胞治療腦癱臨床試驗的合理發(fā)展，為干細胞的臨床應用做出貢獻。

使用以下標準對 PubMed 和 ClinicalTrials 數據庫進(jìn)行了1971年至2020年腦癱研究和臨床試驗的電子搜索：（ （“干細胞” 或（“臍帶血”“腦癱”）。

根據標題、摘要或項目信息進(jìn)一步篩選結果。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊的CP干細胞治療臨床試驗僅有39項（附表1和2），其中18項已經(jīng)完成。同時(shí)，一些臨床試驗未在 clinicaltrials.gov上注冊的也完成并提供了一些參考結果。我們在PubMed中以“腦癱”、“臍帶血”和“干細胞”為關(guān)鍵詞進(jìn)行了文獻檢索，文章類(lèi)型僅限于“臨床試驗”。

共檢索到20篇文章（附表3）。檢索到的試驗在研究設計、納入人群的年齡和類(lèi)型、干細胞的亞型和劑量、給藥方法和療程方面存在差異。這些試驗的評估工具也各不相同。這些臨床試驗中的大多數是樣本量小的單臂研究，由于缺乏平行對照，難以進(jìn)行比較評估。需要大樣本隨機對照試驗來(lái)獲得更可靠的臨床數據。

盡管干細胞來(lái)源豐富，但這些臨床試驗中使用的干細胞主要來(lái)源于以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)，胎兒大腦，脂肪和外周血（圖1）。這些組織產(chǎn)生的干細胞包括間充質(zhì)干細胞 (MSC)、總有核細胞、神經(jīng)干細胞樣細胞、CD133陽(yáng)性富集骨髓祖細胞和單核細胞。

注入人體的各種類(lèi)型的干細胞不僅功能不同，而且來(lái)源也非常多樣。其中，外周血、臍帶和脂肪來(lái)源相對豐富，骨髓和胎腦來(lái)源較少。

在一些臨床試驗中，患者并非完全接受干細胞，而是接受含有干細胞的臍帶血成分，這些治療也顯示出治療效果。

其中，hUCB/UC是最常見(jiàn)的干細胞來(lái)源，而骨髓是第二常見(jiàn)的來(lái)源。這兩種來(lái)源都比較豐富，收集方法簡(jiǎn)單，倫理問(wèn)題較少。在一些研究中，來(lái)源是自體來(lái)源，而在其他研究中，它們是同種異體來(lái)源。由于采集組織會(huì )對兒童造成很大的身心創(chuàng )傷，自體骨髓干細胞對于腦癱患兒來(lái)說(shuō)并不是一個(gè)好的選擇。事實(shí)上，同種異體來(lái)源的干細胞都表現出低免疫原性，可有效避免免疫排斥反應。不同來(lái)源的干細胞具有不同的功效，但即使來(lái)自同一來(lái)源的干細胞在治療期間的療效也不同。劉等人比較了骨髓單核干細胞(BMMNCs)和骨髓間充質(zhì)干細胞治療小兒CP的療效，發(fā)現骨髓間充質(zhì)干細胞治療腦癱的效果優(yōu)于BMMNCs。

雖然神經(jīng)干細胞被認為是治療神經(jīng)損傷的理想細胞，但很少有研究將這些細胞應用于CP治療。胎兒很少有研究將這些細胞應用于CP治療。

胎兒很少有研究將這些細胞應用于CP治療。胎兒大腦被認為是神經(jīng)干細胞的最佳來(lái)源，但由于倫理問(wèn)題，其使用存在爭議，在中國僅被允許用于部分臨床試驗。

外周血和脂肪是這些研究中最不常見(jiàn)的干細胞來(lái)源，盡管它們已越來(lái)越多地用作其他領(lǐng)域的細胞來(lái)源。外周血細胞治療也顯示出有效性，但脂肪來(lái)源的干細胞是否對CP患者有效仍有待研究。一起，目前的臨床試驗表明，無(wú)論干細胞的來(lái)源和類(lèi)型如何，它們都顯示出對CP的治療效果。然而，需要進(jìn)一步的臨床試驗來(lái)確定治療CP最有效的干細胞類(lèi)型。

患者特征

這些研究中入選患者的年齡范圍很大——最小的只有1個(gè)月大，最大的有32歲。老年患者的比例非常小，99%的病例年齡小于15歲，主要集中在1至10歲之間（附圖1）。

在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，研究人員發(fā)現，在10個(gè)月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現出更大的改善。需要更多的臨床試驗來(lái)闡明這種趨勢是否適用于所有CP患者。

除了年齡，CP的另一個(gè)重要方面是疾病分類(lèi)。根據復雜病因引起的臨床表現，CP可分為痙攣型、運動(dòng)障礙型、共濟失調型和混合型。

盡管所有類(lèi)型的患者都被納入不同的臨床試驗，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動(dòng)癥、偏癱和低張性麻痹，但在眾多類(lèi)型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（附加圖2）。

已有研究表明，不同類(lèi)型腦癱患者在接受干細胞治療后會(huì )表現出不同的治療效果療法，但這仍需要通過(guò)更多的臨床試驗來(lái)證實(shí)。粗大運動(dòng)障礙的嚴重程度和患者的性別似乎不是影響研究納入的因素。

給藥途徑

參與干細胞臨床試驗的腦癱患者可以通過(guò)多種方式接受干細胞移植（圖2）。

患者接受干細胞治療通常有四種途徑——鞘內注射、靜脈注射、鼻內注射和顱內注射。鼻內注射是無(wú)創(chuàng )的，而鞘內和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會(huì )引起一些不良事件。顱內是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

腰穿和靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對較少使用，而鼻腔給藥從未見(jiàn)報道。目前正在進(jìn)行一項臨床試驗，以評估各種給藥途徑的比較有效性 (NCT03414697)。

腰穿給藥可以讓藥物通過(guò)腦脊液循環(huán)到達大腦，同樣，研究人員發(fā)現干細胞也可以到達大腦直接通過(guò)這條路線(xiàn)。雖然鞘內給藥會(huì )伴隨一些副作用，但可以通過(guò)藥物治療改善或自行緩解。

立體定向腦外科手術(shù)也允許干細胞直接進(jìn)入大腦，比腰椎穿刺更具侵入性。立體定向手術(shù)的副作用比較嚴重，如側腦室血管損傷，可能造成腦損傷，從而抵消干細胞的治療效果。靜脈注射也是干細胞的常見(jiàn)途徑給藥，但由于血腦屏障，只有一小部分干細胞可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

因此，大腦中外源性干細胞的再生和分化效率較低。盡管如此，這種給藥方法已被證明具有一定的治療效果，這可能是由以下因素介導的干細胞分泌的營(yíng)養因子。

鼻腔給藥已在臨床實(shí)踐中使用多年，但對于干細胞來(lái)說(shuō)是一種相對較新的方法治療。一些研究人員在動(dòng)物模型中采用了這種給藥途徑。臨床前研究表明，干細胞通過(guò)篩板和嗅覺(jué)神經(jīng)之間的神經(jīng)周間隙進(jìn)入大腦，從而繞過(guò)血腦屏障。鼻腔給藥可以說(shuō)是這些給藥方式中侵入性最小的，如果也表現出更好的療效，未來(lái)可以得到廣泛應用。

劑量和療程

目前，干細胞的劑量和移植尚無(wú)統一標準。在六項試驗中，干細胞是根據千克體重注射的，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細胞（附表3）。這些試驗在劑量上有所不同，此外，來(lái)自同一來(lái)源的細胞并未以相同的劑量給藥。在CP患兒中，干細胞的最大劑量為5.7±1.52×10⁸?/kg外周血單個(gè)核細胞，而最小劑量為2×10⁶嗅鞘細胞。

研究表明，干細胞的劑量會(huì )影響治療效果，劑量越高治療效果越好。然而，過(guò)多的干細胞可能會(huì )對患者造成副作用。研究人員還希望通過(guò)優(yōu)化給藥時(shí)間來(lái)獲得更好的治療效果。干細胞移植的時(shí)間進(jìn)程在研究中有所不同，干細胞輸注的次數可能與給藥途徑有關(guān)。研究人員在使用立體定向腦時(shí)通常只進(jìn)行一次給藥外科手術(shù)。相比之下，當通過(guò)腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時(shí)，研究人員更有可能將干細胞給藥2到4次，間隔從3-4天到6個(gè)月不等。

值得注意的是，在5年的隨訪(fǎng)期內，接受最多干細胞注射的6歲中國女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復。一項研究表明，通過(guò)比較移植時(shí)間不同的兩組，干細胞療法的療效會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而降低。也許多次注射的策略可以讓患者接受更多的干細胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

康復計劃

大多數患者在干細胞治療前接受了至少3個(gè)月的康復治療，但沒(méi)有明顯改善。CP 的康復被認為是無(wú)效的，并且進(jìn)展緩慢且曠日持久。盡管許多患者似乎在康復后經(jīng)歷了一些改善，例如肌肉張力和運動(dòng)范圍，但這些變化在康復停止后可能難以維持。

盡管如此，一半的臨床試驗使用了干細胞的組合治療和康復。大多數患者接受了6個(gè)月的康復治療，一小部分患者接受了1年或2年計劃，而最短的康復計劃為10周。一些臨床研究采用康復控制組來(lái)比較單純康復與康復聯(lián)合干細胞治療的療效。結果表明，接受干細胞治療的患者與僅接受康復治療的患者相比，治療表現出顯著(zhù)改善。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確干細胞和康復的結合是否比單獨的干細胞療法具有更好的治療效果。

典型藥物

用于CP的典型藥物治療效果有限，通常需要重復給藥才能維持療效。干細胞療法的好處可能是持久的。由于干細胞療法對于腦癱患兒尚處于臨床試驗階段，為探索干細胞療法的安全性和有效性，除非非常必要，否則患者在參與臨床試驗時(shí)會(huì )避免使用其他藥物，以免影響評價(jià)。結果。此外，手術(shù)中使用的一些鎮靜劑本身具有肌肉松弛和鎮痛作用，我們確實(shí)觀(guān)察到術(shù)后第二天仍有持續性肌張力減退和肌力下降的患者臨床試驗，在此期間我們將避免客觀(guān)評估，以免結果產(chǎn)生偏差。

評估工具

臨床試驗的評價(jià)包括安全性和有效性評價(jià)。安全性評價(jià)一般包括實(shí)驗室檢查、臨床癥狀觀(guān)察和不良事件監測。療效評價(jià)主要分為量表評價(jià)和客觀(guān)評價(jià)。

臨床醫生通常還會(huì )根據國家具體情況實(shí)施其他量表，例如語(yǔ)言能力和溝通能力，由于文化和語(yǔ)言的差異，很難用統一的量表進(jìn)行評估。此外，一些改進(jìn)，由于缺乏評估量表，難以評估口腔運動(dòng)技能、流涎和心理運動(dòng)功能等方面的能力。因此，研究人員嘗試以其他方式評估改進(jìn)，包括腦MRI和正電子發(fā)射斷層掃描-CT。

不良事件

在臨床試驗中，不良事件備受關(guān)注，并已記錄在所有研究中（附表3）。雖然確實(shí)發(fā)生了一些嚴重的不良事件，但大多數是輕微的，可以通過(guò)藥物治療或自行解決。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。總的來(lái)說(shuō)，干細胞療法相對安全，鼻腔給藥可能是限制給藥途徑相關(guān)不良事件的良好選擇。

干細胞移植治療腦癱的功效

粗大運動(dòng)功能

所有干細胞療法都改善了粗大運動(dòng)功能，但改善程度各不相同。粗大運動(dòng)功能改善的評估主要包括臥翻、坐立、爬行、跪立、行走、跑跳等。所有來(lái)源的干細胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植后6個(gè)月，患者臥、滾、坐明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳明顯改善，比例為38%。

在其他臨床試驗中觀(guān)察到類(lèi)似的結果使用源自骨髓的干細胞。hUCB/UC是干細胞的常見(jiàn)來(lái)源，對CP患者的粗大運動(dòng)功能也有改善作用。在同種異體hUCB-MSC管理的研究中，CP兒童在2年的隨訪(fǎng)中表現出粗大運動(dòng)能力的巨大變化。胎兒腦源性干細胞，包括神經(jīng)祖細胞和嗅鞘細胞，也被證明可以改善粗大運動(dòng)功能。

外周血是干細胞的豐富來(lái)源，近年來(lái)越來(lái)越多地被使用，但很少用于CP患者。

Rah等人的一項研究表明，在外周血單核細胞移植后，57名CP患者中有42.6%的粗大運動(dòng)功能總體改善，盡管粗大運動(dòng)功能分期沒(méi)有觀(guān)察到變化。盡管一項薈萃分析表明MSC可能是改善粗大運動(dòng)功能的最佳干細胞，但仍需要隨機對照試驗來(lái)證實(shí)。

精細運動(dòng)功能

與顯著(zhù)的粗大運動(dòng)功能改善相比，精細運動(dòng)的變化并不普遍。盡管來(lái)自所有來(lái)源的干細胞都改善了精細運動(dòng)功能，但并非在所有臨床試驗中都觀(guān)察到這種效果。只有少數臨床試驗報告了精細運動(dòng)的改善。

例如，來(lái)自胎兒大腦的神經(jīng)祖細胞可以改善手部運動(dòng)、捏住微小物體和手眼協(xié)調能力，約10名雙癱CP患者在自體 BMMNC 移植后表現出更好的遠端手部運動(dòng)，還有一名男孩的手在接受人類(lèi)UC-MSC移植后，功能評級在手動(dòng)能力分類(lèi)量表中從3級提高到2級。

肌張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見(jiàn)問(wèn)題。肌張力障礙導致患者無(wú)法完成許多動(dòng)作。在一些臨床試驗中已報告肌肉張力下降。阮等觀(guān)察到改良Ashworth評分從3.4下降到2.0，另一項研究報告移植后肌肉痙攣從3.8下降到 2.1。幾乎所有CP患者在干細胞療法的臨床試驗中都表現出肌張力變化。然而，在來(lái)自hUCB/UC或外周血的干細胞治療中尚未見(jiàn)肌張力變化的報道；然而，只有一份關(guān)于后者的報告。盡管如此，骨髓和胎兒大腦-衍生的干細胞在改善肌肉張力方面可能比hUCB/UC衍生的干細胞具有一些優(yōu)勢。

認知力

多項臨床試驗均報告了干細胞療法可改善認知能力。一些研究報告稱(chēng)，骨髓干細胞移植可改善認知能力，而其他人則沒(méi)有。hUCB/UC衍生的干細胞療法也發(fā)現了類(lèi)似的現象。雖然目前對胎兒大腦干細胞的研究很少, 據報道認知能力顯著(zhù)提高?？赡苁且驗橥庵苎杉毎氖褂妙l率較低，目前還沒(méi)有認知功能改善的報道。

其他的

除了上述癥狀外，臨床試驗中還報告了許多其他改善。語(yǔ)言能力增強是干細胞移植后的常見(jiàn)發(fā)現。其他改進(jìn)，例如自立和社會(huì )適應能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗中也觀(guān)察到。其中一些變化是用量表評估的，而另一些則不能。這使得無(wú)法對這些變化進(jìn)行顯著(zhù)性分析。干細胞帶來(lái)的改善是多方面的，評估方面仍然存在挑戰。

眾所周知，干細胞具有分化的能力，在適當的條件下，可以成為人體內任何類(lèi)型的細胞。干細胞還具有無(wú)限增殖的能力。干細胞已應用于多種神經(jīng)系統疾病的臨床研究，對許多藥物無(wú)法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細胞還具有免疫調節作用，并且可以分泌細胞因子。

因此，干細胞治療效果的機制CP的治療可能涉及以下內容：干細胞進(jìn)入后可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，例如星形膠質(zhì)細胞，并替換受損細胞，然后與其他神經(jīng)細胞重新建立聯(lián)系。干細胞分泌多種細胞因子調節炎癥反應，保證神經(jīng)元的存活并促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細胞也可以誘導和加速內源性修復。

隨著(zhù)臨床研究數量的增加，干細胞有望在不久的將來(lái)陸續上市，為CP的治療帶來(lái)新的選擇。然而，仍有許多問(wèn)題需要解決。目前臨床試驗的隨訪(fǎng)觀(guān)察期普遍較短，干細胞治療的長(cháng)期安全性和有效性仍有待充分評估。很明顯，所有類(lèi)型的干細胞都對CP具有治療作用。

然而，由于臨床試驗的劑量、來(lái)源和給藥途徑不同，目前很難確定CP患者的最佳候選藥物。臨床試驗CP的治療目前主要在低齡兒童身上進(jìn)行，但隨著(zhù)醫療水平的提高，許多CP患兒得以存活，而干細胞是否能治愈仍是一個(gè)未知數。治療還可以改善老年患者的癥狀。

參考資料：

呂中岳1,2,# ;李穎1,2,# ;劉晶博士1,2,* .腦癱干細胞治療臨床試驗進(jìn)展。神經(jīng)再生研究16(7):p 1377-1382，2021年7月。DOI： 10.4103/1673-5374.300979

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