相較于大量的基礎研究，目前只有少數臨床試驗報告了間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的安全性和治療作用（表1）。一項針對DN的多中心RCT的臨床試驗采用MSCs相關(guān)產(chǎn)品———骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細胞（MPCs）進(jìn)行治療，入組的30例患者在12周隨訪(fǎng)中，MSCs組顯示出更穩定的血漿清除率（mGFR）和腎小球濾過(guò)率（eGFR）。雖然沒(méi)有表現出顯著(zhù)的治療效果，但沒(méi)有患者產(chǎn)生針對供體HLA的持續抗體和發(fā)生不良事件。

間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎：50%的系統性紅斑狼瘡（ SLE）患者都會(huì )出現狼瘡性腎炎（LN），多達10%的LN會(huì )進(jìn)展為終末期腎病?。LN被視為一種典型的免疫復合物腎小球腎炎，其特征是針對核抗原的自身抗體導致腎臟受累。一項納入28項動(dòng)物實(shí)驗的薈萃分析顯示，在狼瘡腎炎動(dòng)物模型中，不同來(lái)源的MSCs的治療都顯著(zhù)降低狼瘡小鼠的ds-DNA、ANA、SCr、BUN、 蛋白尿。MSCs治療組的炎性因子IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ也較對照組有一定程度的降低?。不僅如此，MSCs相較于常規免疫抑制治療也展現了更好的效果，在對照環(huán)磷酰胺（CTX）的研究中觀(guān)察到，MSCs組較CTX治療組能夠更好地恢復腎功能，表現為MRL/lpr小鼠血清和尿肌酐水平正?；?。?

基于動(dòng)物實(shí)驗取得的大量令人鼓舞的結果，間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床試驗也相應得到了開(kāi)展（表1）。最早開(kāi)展的LN臨床試驗選用BM-MSCs治療4例難治性SLE青年患者，在12-18個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，血清C3降低。有更大樣本量的研究納入了81例活動(dòng)性和難治性L(fǎng)N患者進(jìn)行BM-MSCs和UC-MSCs的治療，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，60.5%患者的腎臟炎性反應得到緩解。

在另一項臨床試驗中，50％患者的腎臟炎性反應在BM-MSCs治療后的第4年得到完全緩解，僅5例患者（6％）死于非治療相關(guān)事件，更進(jìn)一步驗證了MSCs的長(cháng)期有效性和安全性。 

間充質(zhì)干細胞治療原發(fā)性腎小球疾病

腎小球腎炎（ＧＮ） 常由各種病因誘發(fā)的自身免疫反應引起，是導致終末期腎病 的常見(jiàn)原因。相較于A(yíng)Kl、DN、LN，MSCs在腎小球疾病的研究沒(méi)有得到太多的關(guān)注，可能由于GN通常起病隱匿，治療效果需要較長(cháng)周期的驗證，難以確定最佳治療時(shí)機。 

間充質(zhì)干細胞治療抗腎小球基底膜（anti-GBM）腎炎：腎小球腎炎中最嚴重和進(jìn)展最快的病理類(lèi)型是以腎小球新月體形 成為主的抗腎小球基底膜腎炎，常會(huì )在短期進(jìn)入終末期腎病。其主要機制是其針對基底膜Ⅳ型膠原蛋白α-3鏈的循環(huán)抗體與基底膜結合并引發(fā)炎性反應。有研究首先報道了hBM-MSCs在患有anti-GBM腎炎的Wistar-Kyoto大鼠發(fā)病早期的治療作用，hBM-MSCs顯著(zhù)降低了anti-GBM腎炎大鼠的尿蛋白水平和血清肌酐水平，減少了腎小球新月體形成，其治療機制可能與調控Th1/Th2和Th17／Treg細胞的平衡、抑制過(guò)度的免疫炎性反應有關(guān)。這些發(fā)現推動(dòng)了轉基因MSCs作為新的方式靶向治療腎臟疾病。

間充質(zhì)干細胞治療系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）：MsPGN是一種以系膜細胞增生及系膜基質(zhì)增多為主要病理 特征的腎炎，抗Thy1.1腎炎是最經(jīng)典的MsPGN動(dòng)物模型，通過(guò)注射抗Thy1.1單克隆抗體可特異性識別大鼠腎小球系膜細胞表面Thy1.1分子，進(jìn)而導致補體依賴(lài)性系膜溶解和腎小球內炎性細胞浸潤及明顯的蛋白尿產(chǎn)生。

有研究表明通過(guò)腎動(dòng)脈注射BM-MSCs可以顯著(zhù)改善Thy1腎炎的系膜細胞溶解， 并降低蛋白尿的水平。在另一項研究中，胎膜來(lái)源的MSCs移植Thy1大鼠后抑制系膜細胞的增殖、巨噬細胞浸潤分子的表達。系膜基質(zhì)積聚以及細胞外基質(zhì)相關(guān)分子的表達。 

間充質(zhì)干細胞治療局灶節段性腎小球硬化（FSGS）：FSGS是由對足細胞有損傷的循環(huán)因子、藥物、毒物所引起的腎小球疾病，主要的病理特征是彌漫或者階段性的足突消失。有研究表明在腎小球疾病模型中BM-MSCs可以通過(guò)調節腎臟中的Th1向Th2細胞分化來(lái)實(shí)現對足細胞的保護。MSCs用于治療腎小球腎炎的臨床研究并不多，大多是一些病例報道。?

有研究報道了一例自體BM-MSCs治療抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ACNA）相關(guān)腎血管炎的臨床研究，一例73歲男性ACNA患者在經(jīng)歷利妥昔單抗治療伴發(fā)嚴重的自身感染和標準免疫治療無(wú)效后選擇 了自體BM-MSCs移植，12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，患者在沒(méi)有其他任何治療方式干預的情況下達到了臨床緩解。

另有報道一例13歲男孩在腎移植后出現了FSGS，鑒于免疫抑制劑治療后的腎毒性作用所引起的腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，患者接受了同種異體BM-MSCs移植，22個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示，循環(huán)免疫炎性因子減少并且無(wú)不良事件發(fā)生。當然，從這些單一的病例中尚不能得出多種MSCs對GN明確有效的結論，更多GN患者大型隊列的建立將有助于MSCs在該領(lǐng)域臨床研究的進(jìn)展。

總結與展望

大量臨床前研究都證實(shí)了間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病具有保護作用，免疫調節被認為是一個(gè)很重要的治療機制，包括抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡的作用。目前的關(guān)鍵在于如何最大限度地發(fā)揮MSCs的治療效果，迄今已經(jīng)提出了幾種提高間充質(zhì)干細胞治療效率的方法，如預處理（生理、藥物、物理）和基因修飾。經(jīng)過(guò)一定方式預處理后的MSCs比常規的MSCs有著(zhù)更好的治療效果，如缺氧刺激后的MSCs在治療Thy1腎炎中可以更加有效地減少腎小球細胞凋亡和炎性反應。

此外，MSCs的治療時(shí)間點(diǎn)是一個(gè)關(guān)鍵，MSCs在大多數動(dòng)物實(shí)驗中都顯示出了一定的療效，但是大多數的治療都是在疾病模型的早期開(kāi)展的， 而對MSCs長(cháng)久的影響關(guān)注較少，有研究顯示在動(dòng)物模型的病情后期，MSCs向脂肪異常分化并發(fā)生纖維化，這可能是MSCs遠期的不良影響。

在臨床試驗方面，盡管間充質(zhì)干細胞所取得的效果仍然存在爭議，但間充質(zhì)干細胞的安全性和低致敏性得到了驗證。還有一點(diǎn)需要考慮的是，在大多數腎病的治療中常會(huì )聯(lián)合免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，而在臨床試驗中發(fā)現標準劑量的免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素會(huì )干擾間充質(zhì)干細胞功能，但不影響其免疫抑制特性?。所以在聯(lián)合使用免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素和間充質(zhì)干細胞之前，應考慮以上問(wèn)題。?

除此之外，臨床試驗中還有許多關(guān)鍵問(wèn)題尚待解決，包括確定最佳 細胞類(lèi)型、給藥途徑和時(shí)機，以及細胞劑量和次數?？傊?，如何更加有效地發(fā)揮間充質(zhì)干細胞的治療作用還亟待于今后更多的研究。

主要參考資料： 楊蘊釗,石美涵,周誠,等. 間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病治療中的應用進(jìn)展[J]. 基礎醫學(xué)與臨床,2023,43(1):30-37. DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2023.01.0030.

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