概述：我們使用人同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞在急性腦出血 (ICH) 患者群體中進(jìn)行了初步的I期劑量遞增、安全性和耐受性試驗。結果表明，靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療急性腦出血患者是可行且安全的。

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間充質(zhì)干細胞治療急性腦出血：劑量遞增安全性和耐受性試驗

介紹

腦出血 (ICH )是一種常見(jiàn)且致命的中風(fēng)亞型，其特征是出血進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并可能進(jìn)入腦室。ICH只占所有中風(fēng)的10-15%左右，但卻是最致命的亞型之一，不到50%的受影響患者在中風(fēng)后存活1年。ICH也不成比例地影響黑人和亞裔美國人。

導致腦出血的原因

腦出血的主要危險因素包括吸煙、大量飲酒和高血壓。神經(jīng)系統惡化最初是由血腫擴張和占位效應介導的，伴隨著(zhù)功能性神經(jīng)組織的破壞和顱內壓（ICP）的增加。此外，水腫、氧化應激、伴有全身炎癥的神經(jīng)炎癥、局部小膠質(zhì)細胞激活和血腦屏障滲漏通常存在于ICH部位或周?chē)M織中。

早期腦出血的干預策略

早期腦出血干預策略包括氣管插管以保護和穩定氣道以預防和可能治療吸入性肺炎、急性血壓控制、服用抗凝劑的患者的抗凝逆轉、ICP治療，以及在特定患者中，可能進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)清除血腫或放置腦室外引流管（EVD）以實(shí)現腦脊液分流和降低ICP。

盡管有這些現有的腦出血干預策略，腦出血后的死亡率和發(fā)病率仍然很高。迄今為止，美國食品和藥物管理局批準的藥物和其他實(shí)驗療法的人體試驗未能產(chǎn)生能夠改善ICH結果的合適候選藥物。ICH觸發(fā)損傷相關(guān)的分子模式HMGB-TLR4通路炎癥、NLRC4焦亡的炎癥小體通路和NLRP3介導的中性粒細胞網(wǎng)沉著(zhù)。在腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和許多其他人類(lèi)疾病，包括2019年冠狀病毒?。–OVID-19）和結直腸癌中，越來(lái)越多地觀(guān)察到外周血中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）升高。

間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞（MSC）已證明在腦出血中具有多種潛在的治療益處，包括通過(guò)旁分泌介導的細胞因子、生長(cháng)因子、細胞外囊泡和抗菌肽信號傳導實(shí)現再生、免疫調節和抗菌活性。MSC還表現出免疫逃避表型，并且可以從多種組織類(lèi)型（例如骨髓、脂肪組織、臍帶）中分離出來(lái)。從臨床前動(dòng)物模型和人類(lèi)臨床研究獲得的數據已經(jīng)證實(shí)，間充質(zhì)干細胞在體內遞送時(shí)顯得相對安全，并且產(chǎn)生很少的不良事件（AE）。間充質(zhì)干細胞的功效已在多種疾病中進(jìn)行了評估，包括心力衰竭、移植物抗宿主病和克羅恩瘺病，其有效性水平各不相同。

腦出血患者可能會(huì )受益于間充質(zhì)干細胞治療，因為它有可能平衡有害的炎癥級聯(lián)反應，抑制免疫細胞激活，并誘導血腫部位和全身受損細胞、神經(jīng)元和組織的再生。

間充質(zhì)干細胞治療急性腦出血：劑量遞增安全性和耐受性試驗

本研究的總體長(cháng)期目標是開(kāi)發(fā)用于治療急性腦出血的間充質(zhì)干細胞療法。該試點(diǎn)研究的主要目的是確定對住院ICH患者在發(fā)病7天內給予同種異體間充質(zhì)干細胞療法的安全性和可行性。通過(guò)評估細胞輸注的耐受性和AE的發(fā)生來(lái)評估B干細胞治療的安全性。通過(guò)評估招募的難易程度以及與細胞制備和輸注相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題來(lái)評估可行性。還確定了使用間充質(zhì)干細胞治療最近ICH的大型研究中用于未來(lái)結果評估的臨床參數和生物標志物。

方法

資格標準包括非外傷性幕上血腫小于60mL和格拉斯哥昏迷評分大于5。所有患者均在神經(jīng)科學(xué)重癥監護病房接受監測，以了解間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞輸注的安全性和耐受性以及不良事件。我們還探索了使用細胞因子作為生物標志物來(lái)評估對細胞療法的反應。我們篩選了140名患者，將符合資格標準的9名患者分為三個(gè)劑量組：50萬(wàn)個(gè)細胞/kg、100萬(wàn)個(gè)細胞/kg和200萬(wàn)個(gè)細胞/kg。補充圖1和補充表1中列出了報告試驗綜合標準圖和詳細的資格標準。

結果

患者人數

本研究納入2018年1月1日至2020年10月31日發(fā)病168小時(shí)內發(fā)生急性ICH的患者。間充質(zhì)干細胞被靜脈注射給9名患者（5名女性，4名男性），平均年齡（范圍）為61（36-84）歲。表1總結了人口統計學(xué)和臨床??特征 。出于描述目的，患者按照入組順序獲得編號，并連續分配到三組中的一組，每組三人。根據模型 2 分割，ICH體積范圍為0.1至54.9mL（平均ICH體積為23.5mL）。5例ICH累及局部腦葉，其余則位于基底節或外囊深處。在三名患者中，ICH位于丘腦（圖1），在一名患者中，血腫位于多個(gè)腦結構（即尾狀核、殼核和蒼白球）。平均而言，MSC在ICH后3天進(jìn)行注射。

間充質(zhì)干細胞輸注的耐受性和結果

輸注后患者生命體征保持穩定。與基線(xiàn)值相比，輸注后15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)和2小時(shí)測量的收縮壓、舒張壓、心率、氧飽和度和體溫沒(méi)有顯著(zhù)差異（圖2a）。

圖2b顯示了第0、1、2、3和7天測量的實(shí)驗室值。白細胞計數、總蛋白、肌酐和鉀均在正常生理范圍內，第0天和第7天之間沒(méi)有明顯變化。在評估期間，葡萄糖和肌酐水平高于既定閾值，但每天變化不大。血小板計數是唯一從第0天到第7天表現出顯著(zhù)增加的實(shí)驗室值。在第0天到第7天之間沒(méi)有觀(guān)察到GCS、NIHSS和mRS評分的重大變化（圖2c）。

報告了15項AE，其中9名患者中有4名經(jīng)歷了至少1項AE（表2）。2例AE (13.3%) 為輕度，7例 (46.7%) 為中度，6例 (40.0%) 為重度。只有一名患者出現了可能與MSC輸注相關(guān)的 AE。該患者發(fā)燒，服用對乙酰氨基酚后6天內消退；傳染病檢查無(wú)法確定來(lái)源。大多數AE (10 [66.7%]) 被確定與間充質(zhì)干細胞移植無(wú)關(guān)。9號患者出院7天后死亡；然而，根據獨立體檢醫師的判斷，死亡原因與間充質(zhì)干細胞輸注無(wú)關(guān)。

具有臨床特征的探索性成像體積模型分析

ABC/2模型1和模型2分割方法通過(guò)ICH和IVH體積的線(xiàn)性回歸顯示出良好的相關(guān)性（圖3a、b）。與模型2分割體積方法（例如，每個(gè)CT15-20分鐘）相比，模型1ABC/2派生的半定量方法和改進(jìn)的Graeb IVH方法完成時(shí)間較短（例如，2-5分鐘）。有趣的是，NIHSS評分與IVH體積M2方法的比較顯示出線(xiàn)性相關(guān)性（R ² ?= 0.7217），并且當IVH小于20mL或大于20mL時(shí)，NIHSS評分似乎出現聚類(lèi)（圖3c）。PHE分析顯示MSC注射劑量和PHE體積之間存在輕微的負相關(guān)關(guān)系。

a，通過(guò)模型1ABC/2派生方法與vol模型 2（分割）進(jìn)行的神經(jīng)影像ICH vol的線(xiàn)性回歸。b、IVH通過(guò)模型1和定量分割模型2方法對Graeb進(jìn)行了修改。c，出血量和NIHSS評分與IVH量通過(guò)分割進(jìn)行比較。

血漿中生物標志物的分析

在第0天和第3天分析血漿中關(guān)鍵細胞因子和趨化因子的存在和濃度（圖4）。評估的細胞因子包括抗炎介質(zhì)，例如可溶性CD40配體、白細胞介素1受體拮抗劑和白細胞介素10；促炎細胞因子，例如干擾素-γ、IL-6和白細胞介素16 (IL-16)；和再生表皮生長(cháng)因子 (EGF)、血小板衍生生長(cháng)因子AA和血管內皮生長(cháng)因子A?？傮w而言，抗炎細胞因子的濃度從第0天到第3天增加?？寡准毎蜃拥囊恢路磻Ｊ轿从^(guān)察到促炎或再生細胞因子；然而，從第0天到第3天，促炎性IL-16減少，再生EGF增加。

討論

我們描述了一項前瞻性、單組、劑量遞增臨床試驗中間充質(zhì)干細胞治療急性腦出血患者的初步安全性和耐受性數據。根據我們的臨床前工作，鑒于越來(lái)越多的證據表明存在中樞神經(jīng)系統和全身炎癥，我們假設 BM-MSC可能為具有原發(fā)性損傷和繼發(fā)性腦損傷機制的腦出血患者提供多效性益處。

鑒于沒(méi)有任何單一療法被證明可以改善腦出血的結局，因此使用間充質(zhì)干細胞多管齊下治療腦出血是合理的。工作重點(diǎn)仍然是通過(guò)使用系統工程方法提供多管齊下、多學(xué)科的腦出血護理，從院前階段開(kāi)始，然后是院內和重癥監護、院后康復護理和二級腦出血預防階段。

我們的初步結果支持我們的假設，即靜脈注射時(shí)間充質(zhì)干細胞治療通常是安全且可耐受的，總體而言，該數據似乎與其他臨床前間充質(zhì)干細胞數據一致。初步結果表明間充質(zhì)干細胞治療應該在更大規模、前瞻性、安慰劑對照的臨床試驗中進(jìn)行測試。未來(lái)的I期或II期試驗可以進(jìn)一步驗證BM-MSC安全且可耐受的假設，并且如果動(dòng)力適當，可以開(kāi)始評估結果的差異。

結論

我們報告了三種劑量的間充質(zhì)干細胞移植治療急性腦出血患者的初步安全性和耐受性數據。最常見(jiàn)的AE是發(fā)燒，可用對乙酰氨基酚治療。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的大型隨機試驗來(lái)檢驗這一假設，即間充質(zhì)干細胞治療腦出血患者是一種安全、可耐受且可能有效的療法，可減少有害的炎癥級聯(lián)反應，與新的MIS神經(jīng)外科干預措施結合改善結果，并可能減少腦出血周?chē)腜HE。

參考資料：Durand, N.C., Kim, H.G., Patel, V.N. et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Intracerebral Hemorrhage: A Dose-Escalation Safety and Tolerability Trial. Neurocrit Care (2023). https://doi.org/10.1007/s12028-023-01897-w

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