近日，以韓國首爾國立大學(xué)醫院為主導的機構在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇《干細胞治療急性心肌梗死的中遠期療效和安全性：系統評價(jià)與薈萃分析》的文獻綜述。

79項臨床表明干細胞治療心肌梗死：具有降低再梗塞和中風(fēng)風(fēng)險的潛力

這項全面的系統評價(jià)和薈萃分析研究了干細胞治療急性心肌梗死 (AMI) 患者的中長(cháng)期療效和安全性。該綜述強調了干細胞療法作為急性心肌梗塞患者一種有前景的治療方法的潛力，可持續改善LVEF，并有可能降低MACE風(fēng)險。

背景：盡管過(guò)去十年預后方面取得了重大進(jìn)展，但急性心肌梗死 (AMI) 仍然是全球發(fā)病率和死亡率的重要因素。

AMI繼續成為心力衰竭 (HF) 的主要驅動(dòng)因素，對患者的生活質(zhì)量和醫療成本產(chǎn)生重大影響。因此，考慮到AMI對患者生存的影響以及與HF進(jìn)展相關(guān)的經(jīng)濟負擔，強調AMI患者的心臟功能保護至關(guān)重要。

現有的常規治療方法可以有效且暫時(shí)地控制疾病，因此需要創(chuàng )新方法來(lái)預防和逆轉心臟功能障礙。

干細胞再生心肌組織，明顯減少梗死面積

許多臨床數據已經(jīng)證實(shí)，間充質(zhì)干細胞具有免疫調節和抗炎、抗纖維化、促進(jìn)血管形成、抗心肌細胞凋亡、促進(jìn)心肌再生等特性。

間充質(zhì)干細胞來(lái)源豐富，增殖能力強，低免疫原性，在臨床上具有很大的應用前景。能夠改善急性心梗的病癥，減輕病人痛苦，抑制疾病進(jìn)程。間充質(zhì)干細胞治療急性心梗未來(lái)可期。

在心肌完全損傷之前進(jìn)行干細胞治療可能是當前治療方法的有效替代方法。然而，過(guò)早注射干細胞會(huì )增加手術(shù)風(fēng)險。因此，人們提出了一個(gè)問(wèn)題：從直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 到細胞輸注所需的最佳時(shí)間，以確保治療安全有效。

傳統上，用于評估干細胞輸注效果的主要結果包括左心室射血分數 (LVEF)、左心室舒張末期容積和梗塞面積。然而，這些指標往往涉及評估者的主觀(guān)解釋?zhuān)绯曅膭?dòng)圖的情況，這在大多數研究中無(wú)法消除。

因此，主要心臟不良事件 (MACE) 作為患者結果受到越來(lái)越多的關(guān)注，重點(diǎn)是可觀(guān)察事件。MACE是一種復合終點(diǎn)事件，包括心血管死亡、再梗塞和中風(fēng)。作為一個(gè)關(guān)鍵的復合終點(diǎn)，MACE經(jīng)常用于評估急性冠脈綜合征患者治療策略的安全性和有效性。MACE是AMI患者發(fā)病率和死亡率的重要因素。

干細胞治療心肌梗死：79項試驗，7103患者佐證，干細胞具有降低再梗塞和中風(fēng)風(fēng)險的潛力

我們希望通過(guò)本系統綜述評估干細胞治療對AMI患者的中長(cháng)期效果，并確定合適的細胞數量和最佳移植時(shí)間，以在確保安全性的同時(shí)最大限度地提高治療效果。

方法：該研究涵蓋了79項隨機對照試驗，涉及7103名患者，是該領(lǐng)域最新、最廣泛的分析。該研究特別關(guān)注干細胞治療對左心室射血分數 (LVEF)、主要不良心臟事件 (MACE) 和梗塞面積的影響。

結果

搜索和選擇干細胞研究：我們確定了14,912項可能相關(guān)的研究，并對其進(jìn)行了資格審查，最終選出了121項相關(guān)的干細胞治療研究進(jìn)行全文審查。在121項研究中，有42項被排除，因為它們沒(méi)有描述AMI（n=9），不是RCT（n=19），是重復報告（n=3），是無(wú)關(guān)干預措施（n=10），或結果不足（n?=1）。最后，本綜述共納入79項RCT，涉及7,103名患者和69項RCT被納入Meta分析（圖1）。

圖1：文獻選擇流程圖。DB、數據庫、RCT、隨機對照試驗

研究特征：所選研究發(fā)表于2004年至2022年之間。

• 研究規模為15至375名患者，隨訪(fǎng)時(shí)間為1至60個(gè)月。
• 在79項研究中，49項在歐洲進(jìn)行，9項在中國進(jìn)行，7項在美國進(jìn)行，5項在韓國進(jìn)行，3項在伊朗進(jìn)行，2項在印度進(jìn)行，2項在巴西進(jìn)行，2項在泛歐洲進(jìn)行，1項在俄羅斯進(jìn)行。
• 在7103名患者中，4014名接受了干細胞治療，3120名屬于對照組。在79項研究中，75項使用自體干細胞，4項使用異體干細胞。

大多數細胞注射（n=75）是在直接PCI后28天內使用停流技術(shù)通過(guò)冠狀動(dòng)脈內輸注進(jìn)行的。

左心室射血分數：圖2顯示了基于固定效應模型的LVEF、MACE和梗死面積差異的分析?。與對照組相比，AMI患者接受干細胞治療后，6個(gè)月（增加2.91%）、1年（增加2.22%）、2年（增加2.61%）和3年（增加2.50%）的LVEF均有所改善（圖2A-D）。一項報告了5年隨訪(fǎng)的研究發(fā)現，干預組和對照組之間的LVEF沒(méi)有顯著(zhù)差異（圖2E）。

A–E6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月和60個(gè)月隨訪(fǎng)中LVEF的森林圖。

F–H6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月隨訪(fǎng)中培養細胞治療組和非培養細胞治療組之間的LVEF亞組比較。

I–K6個(gè)月、 12個(gè)月和24個(gè)月隨訪(fǎng)中根據細胞培養時(shí)間長(cháng)度對LVEF進(jìn)行亞組分析。

L–N6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月隨訪(fǎng)中接受單核細胞 (MNC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療的患者的LVEF亞組比較

在基于細胞培養的亞組分析中，有無(wú)細胞培養的研究都表明，在觀(guān)察6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，干預組的改善幅度大于對照組（圖2F、G）。經(jīng)過(guò)24個(gè)月的觀(guān)察，進(jìn)行細胞培養的研究顯示，干預組與對照組相比有顯著(zhù)改善（增加5.11%），而未進(jìn)行細胞培養的研究則沒(méi)有顯著(zhù)差異（減少1.28%）（圖2H）。

主要心臟不良事件：在6個(gè)月的觀(guān)察點(diǎn)，干預組和對照組之間的MACE發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（圖3A）。在12個(gè)月的觀(guān)察點(diǎn)（圖3B）和18至36個(gè)月之間（圖3C），干預組的 MACE 風(fēng)險趨勢低于對照組。然而，在60個(gè)月的觀(guān)察點(diǎn)（圖3D），干預組和對照組之間的 MACE 發(fā)生率沒(méi)有顯著(zhù)差異。

根據細胞類(lèi)型進(jìn)行的MACE風(fēng)險分析顯示，無(wú)論是MNC還是MSC（圖3E）治療，干預組和對照組在6個(gè)月時(shí)均沒(méi)有顯著(zhù)差異。在12個(gè)月和18至36個(gè)月之間，接受MNC的干預組的MACE風(fēng)險明顯低于對照組（12個(gè)月）（18和36個(gè)月；圖3F）；而接受MSCs治療的組的MACE 風(fēng)險與對照組相比沒(méi)有顯著(zhù)差異（12個(gè)月）（18和36個(gè)月；圖3G）。

總結：無(wú)不良心臟事件。

梗塞面積：AMI患者接受干細胞治療后的梗塞面積在6個(gè)月（圖4A）、1年（圖4B）、2年（圖4C）和3-4年觀(guān)察點(diǎn)（圖4D）時(shí)干預組和對照組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。

討論：這項系統評價(jià)納入了79項研究心肌梗死患者干細胞療法的RCT。我們的工作是最新、最全面的系統評價(jià)。此外，這是唯一一項根據細胞培養時(shí)間進(jìn)行分析并討論輸注細胞計數的充分性和干細胞注射的適當時(shí)機的研究。

這項研究的主要發(fā)現是與對照組相比，接受干細胞治療的患者的LVEF在6個(gè)月和12個(gè)月以及24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)有所增強。此外，與對照組相比，接受干細胞移植的干預組的MACE風(fēng)險較低。此外，在采用細胞培養的研究中觀(guān)察到LVEF顯著(zhù)增強，尤其是當培養時(shí)間超過(guò)1周且注射的細胞數量至少為10^8時(shí)。

干細胞治療可帶來(lái)中長(cháng)期LVEF改善

我們發(fā)現，與對照組相比，干預組在6、12、24和36個(gè)月時(shí)LVEF均顯示出適度改善。此外，這些改善在接受MSC注射的患者中更為明顯。先前的系統評價(jià)僅報告了干細胞療法的短期（大約6和12個(gè)月）效果。評估18個(gè)月至3年患者的研究有限，導致關(guān)于細胞移植是否改善心臟功能的數據不一致。

目前的系統評價(jià)表明，干細胞療法對AMI患者LVEF的影響可能持續長(cháng)達3年。然而，5年時(shí)的效果仍不明確，因為只有有限數量的研究報告了干細胞注射后長(cháng)達5年的隨訪(fǎng)結果。

干細胞療法在降低主要不良心臟事件（MACE）風(fēng)險方面的潛在作用

我們的系統回顧顯示，在干細胞移植后12個(gè)月和18-36個(gè)月，干預組的MACE發(fā)生率低于對照組?。

近年來(lái)，人們非常重視將MACE作為心臟病患者的客觀(guān)臨床結果進(jìn)行報告。然而，報告MACE作為AMI患者干細胞移植療效或安全性指標的系統回顧卻非常稀少。很少有研究報告干細胞治療后MACE發(fā)生率降低。這可能歸因于與接受標準療法且療效良好的對照組相比，干預組的MACE發(fā)生率較低。

因此，需要整合其他研究結果進(jìn)行全面分析，以確定細胞治療的真正療效。

按細胞類(lèi)型分析時(shí)，接受MNC的干預組在12和18-36個(gè)月時(shí)與對照組相比，MACE發(fā)生率顯著(zhù)降低。

本系統評價(jià)分析的大多數研究均采用冠狀動(dòng)脈內注射干細胞。就并發(fā)癥而言，冠狀動(dòng)脈內注射干細胞通常被認為比直接將細胞注射到心?。ń?jīng)心內膜或經(jīng)心外膜細胞注射）更安全。

細胞培養在增加細胞數量和適當注射干細胞方面的作用

本研究對進(jìn)行和未進(jìn)行細胞培養的研究進(jìn)行了亞組分析，結果顯示進(jìn)行細胞培養的患者在中期（12～24個(gè)月）LVEF顯著(zhù)改善。此外，對細胞培養期少于1周和超過(guò)1周的各種研究的分析也發(fā)現，培養期超過(guò)1周的研究中，中期（12～24個(gè)月）LVEF顯著(zhù)改善。

本系統評價(jià)的結果提示，提高注射細胞的純度對心臟功能的維持或恢復有積極的影響。因此，我們推測通過(guò)培養獲得均質(zhì)的細胞群可能會(huì )提高治療效果。

確保足夠數量的選定細胞對于確保心臟功能的充分恢復非常重要。因此，最近針對心肌梗死治療的細胞療法研究也集中于使用選定的細胞產(chǎn)品，例如MSCs和CD34+細胞，而不是BM-MNC。雖然有效地進(jìn)行細胞處理和分離很重要，但增加細胞數量也可能是必要的。因此，在自體干細胞移植的背景下，已經(jīng)努力通過(guò)體外培養和增殖來(lái)增加選定的干細胞數量。

從我們的研究結果來(lái)看，細胞注射量至少為10^8是可取的，而超過(guò)10^10的細胞劑量不太可能帶來(lái)額外的好處。此外，在進(jìn)行細胞培養和增殖時(shí)，確保培養期超過(guò)1周可能有利于提高細胞純度。

干細胞注射的適當時(shí)機可達到最佳效果

除了細胞劑量外，人們還研究了干細胞移植的最佳時(shí)機，以達到改善AMI后心臟功能的最佳效果。

我們的研究證實(shí)，確保注射足夠數量的細胞將有助于左心室功能的恢復，并保證足夠的培養期（超過(guò)1周）。同樣，一些研究表明，確保足夠培養期的最佳移植時(shí)間為PCI后7至14天。這種策略是有利的，因為它為受損的心肌和冠狀動(dòng)脈的恢復提供了時(shí)間。

然而，與我們的斷言相反，先前的系統評價(jià)表明，改善心肌功能的最佳時(shí)機是AMI后3至7天內。一項關(guān)于A(yíng)MI后MSC移植研究的系統評價(jià)報告稱(chēng)，如果在A(yíng)MI后第一周內進(jìn)行，移植可更有效地提高LVEF，從而改善左心室收縮末期尺寸，并降低血運重建的發(fā)生率。

在我們的研究中，我們解決了之前報道的干細胞移植最佳時(shí)機的關(guān)鍵方面，即AMI后1周內。需要進(jìn)一步研究以探索AMI后患者干細胞移植的最佳時(shí)機。此外，研究減輕早期或延遲移植相關(guān)風(fēng)險的潛在策略（例如盡量減少冠狀動(dòng)脈循環(huán)的不良事件）將有利于提高干細胞治療的療效和安全性。

結論

我們的研究結果顯示，與對照組相比，干細胞療法顯著(zhù)改善了移植后6、12、24和 36個(gè)月的LVEF，表明其具有長(cháng)期增強心臟功能的潛力。干預組中觀(guān)察到MACE發(fā)生率降低的趨勢，表明干細胞療法具有降低心血管死亡、再梗塞和中風(fēng)風(fēng)險的潛力。顯著(zhù)的LVEF改善與超過(guò)1周的長(cháng)期細胞培養時(shí)間有關(guān)，尤其是與大量注射細胞（至少108個(gè)細胞）相結合時(shí)。未觀(guān)察到梗塞面積的顯著(zhù)減少。

未來(lái)的研究應探索最佳時(shí)間和劑量，同時(shí)解決程序變化問(wèn)題，以提高干細胞治療對AMI患者的療效和安全性。

參考資料：Lee, H., Cho, HJ., Han, Y. et al. Mid- to long-term efficacy and safety of stem cell therapy for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther 15, 290 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03891-1

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