2025年7月16日，西北工業(yè)大學(xué)醫學(xué)研究院聯(lián)合西安市干細胞與再生醫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室在國際權威期刊雜志《Stem Cell Res Ther》發(fā)表了一篇“利用間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎：機制、臨床應用和微環(huán)境相互作用”的文獻綜述[1]。

本綜述全面探討了間充質(zhì)干細胞及其與微環(huán)境的相互作用在RA治療中的作用。我們分析了已完成和正在進(jìn)行的基于間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床試驗，并提出了優(yōu)化臨床應用的標準化參數。通過(guò)解決這些關(guān)鍵方面，本綜述旨在推動(dòng)基于MSC的RA療法的發(fā)展。

疾病背景與治療困境

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎 (RA) 是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統會(huì )攻擊全身的關(guān)節內膜。RA的一般特征如圖1所示。RA的主要病理特征是滑膜增生、基質(zhì)炎性細胞浸潤、血管生成、血管翳形成以及軟骨和骨組織的破壞。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是一種無(wú)法治愈的自身免疫性疾病，女性患者較多，通常發(fā)生在手、腕和足的小關(guān)節，反復發(fā)作，呈對稱(chēng)性分布，并伴有全身并發(fā)癥，最終導致殘疾。

RA的診斷依靠體格檢查、血清學(xué)標志物、影像學(xué)檢查以及以美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì ) (ACR) 和歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì )聯(lián)盟 (EULAR) 分類(lèi)標準為指導的鑒別診斷。全球RA的患病率為0.25–1%，女性發(fā)病率是男性的3到5倍?！度蝾?lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎流行病學(xué)2017年數據》報告顯示，全球類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的患病率、發(fā)病率、發(fā)病年齡均有所上升，但病情嚴重程度和死亡率卻呈下降趨勢。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的病因與發(fā)病機制

RA病因未明，但風(fēng)險因素包括遺傳、表觀(guān)遺傳和環(huán)境因素。已發(fā)現100多個(gè)易感基因（如HLA-DRB1、PTPN22），多與免疫通路相關(guān)；表觀(guān)遺傳修飾（如DNA甲基化）可整合遺傳與環(huán)境效應。環(huán)境因素（如呼吸道暴露、口腔/腸道健康、激素、生活方式）能直接或間接（通過(guò)表觀(guān)遺傳）影響基因表達。

目前普遍接受的假說(shuō)是，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）源于高危遺傳背景，該背景與表觀(guān)遺傳標記和環(huán)境因素相結合，產(chǎn)生了新的表位。它引發(fā)一系列級聯(lián)事件，誘導免疫細胞浸潤滑膜、滑膜細胞增殖和侵襲，導致炎性細胞因子、趨化因子、基質(zhì)降解酶和核因子κB受體活化因子配體（RANKL）水平升高，最終導致慢性破壞性關(guān)節炎（圖2）。

當前核心治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的策略與藥物

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的現代治療遵循“達標治療”（T2T）原則，強調嚴密監測疾病活動(dòng)度并及時(shí)調整方案以達成治療目標（緩解或低疾病活動(dòng)度）。這一策略得到國際權威指南（如ACR2021、EULAR2022）的支撐。

主要治療藥物包括：緩解癥狀的非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素（GCs），以及能延緩疾病進(jìn)展的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。DMARDs細分為：傳統合成類(lèi)（csDMARDs，如甲氨蝶呤）、生物制劑類(lèi)（bDMARDs，靶向特定免疫分子/細胞）及其生物類(lèi)似藥、以及靶向合成類(lèi)（tsDMARDs，主要為JAK抑制劑）。表1列出了主要批準用于RA治療的藥物。

現有治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的局限性與挑戰

盡管bDMARDs和tsDMARDs的出現顯著(zhù)提高了RA緩解率，使其成為可及目標，但該病目前仍無(wú)法根治。

現有療法面臨顯著(zhù)挑戰：約20%-30%的中重度患者對治療反應不足；長(cháng)期使用（尤其傳統藥物）可能導致嚴重副作用（如代謝紊亂、感染風(fēng)險增加）及耐藥性；許多患者即使達到臨床緩解，仍飽受殘留疼痛困擾。因此，開(kāi)發(fā)能糾正免疫失衡的新型療法成為迫切需求。

治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新興希望：間充質(zhì)干細胞（MSC）療法

間充質(zhì)干細胞（MSC）作為一種具有自我更新和多向分化潛能的多能祖細胞，被視為治療自身免疫性疾?。ㄈ鏡A）的潛力來(lái)源。它們可從多種組織（如骨髓、脂肪、臍帶、胎盤(pán)等）中分離獲得。

MSC的核心價(jià)值在于其強大的免疫調節與抑制能力，能夠與多種免疫細胞相互作用，抑制過(guò)度活躍的體液和細胞免疫反應，從而有望糾正RA中的免疫失衡狀態(tài)。

間充質(zhì)干細胞在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中的治療機制

MSC具有強大的組織和器官再生能力以及免疫調節特性。MSC通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用：

• (1) MSC可以分化并整合到靶組織中。
• (2) MSC分泌多種因子，包括細胞因子、血管生成因子和抗凋亡因子，作為旁分泌作用。
• (3) 它們分泌細胞外囊泡 (EV)，被靶細胞吸收并影響細胞功能。
• (4) MSC 會(huì )發(fā)生細胞凋亡，并被組織巨噬細胞吞噬，從而改變巨噬細胞功能。
• (5) MSC可以通過(guò)細胞間受體相互作用或通過(guò)線(xiàn)粒體轉移進(jìn)行細胞間接觸發(fā)揮作用。

總體而言，MSCs在RA治療中的作用機制在于兩點(diǎn)：一是抑制免疫反應，消除炎癥，恢復機體免疫平衡；二是在免疫調節的基礎上，促進(jìn)軟骨細胞和成骨細胞增殖，抑制破骨細胞活性，從而促進(jìn)骨和軟骨的修復（圖3）。

間充質(zhì)干細胞在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療中的臨床應用

臨床研究現狀與數據基礎

截至2024年1月，全球注冊的MSC治療RA臨床試驗共17項（圖4），主要處于早期階段（I/II期居多，僅1項II/III期）。其中8項完成，7項公布了結果，其余狀態(tài)多為未知、未招募、招募中或終止。

現有數據有限，因此研究主要參考了12篇已發(fā)表的臨床試驗文章（與完成且有結果的試驗有重疊），這些文獻聚焦于MSC在RA的應用（表2重點(diǎn)列出）。

治療方案特征

這12項研究同樣集中于I/II期試驗，入組患者中約83.33%為難治性RA（圖5A, B）。

治療方案上：給藥次數以單次為主，多次給藥多為2-4劑，間隔1周至3個(gè)月（圖5C）；細胞劑量多按體重計算（1–4×10?/kg），部分按固定細胞數（2.5×10?–3×10?）（圖5D）；使用細胞來(lái)源包括臍帶(UC)、骨髓(BM)、脂肪(AD)和臍帶血(UCB)-MSCs（圖5E），其中UC-MSC多用于異體移植，BM/AD-MSC多用于自體移植（但BM-MSC獲取有創(chuàng )且效率較低）（圖5F）；主要給藥途徑為靜脈注射(IV)，關(guān)節內注射(IA)次之，僅1項研究聯(lián)合使用（圖5G）。

圖5：已發(fā)表的基于MSCs應用的RA臨床試驗

安全性與不良事件

大多數臨床試驗報告MSC治療未觀(guān)察到毒性或嚴重不良事件（表2）?？傮w而言，MSC輸注被認為是治療RA患者的一種安全方法。

間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床療效與安全性

基于12篇臨床研究文獻的綜合分析，間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植對難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）患者展現出顯著(zhù)療效：

• 癥狀改善：患者步行距離增加、站立時(shí)間延長(cháng)、疼痛緩解，關(guān)節功能（如DAS28評分）和疾病活動(dòng)性指標（ACR20/50/70）明顯提升；
• 血清學(xué)指標下降：包括紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）及促炎因子（IL-6、TNF-α）水平顯著(zhù)降低；
• 安全性驗證：多數研究隨訪(fǎng)≥3個(gè)月，未報告嚴重不良反應，證實(shí)自體和異體MSCs移植均具有較高安全性。

IFN-γ聯(lián)合療法的突破性進(jìn)展

徐建軍團隊的研究揭示了免疫微環(huán)境對療效的關(guān)鍵影響：

• 機制創(chuàng )新：干擾素（IFN-γ）是激活MSCs免疫調節功能的必需因子，其缺失會(huì )導致滑膜炎和關(guān)節損傷加??；
• 臨床增效：與單用MSCs相比，臍帶MSCs（UC-MSCs）聯(lián)合IFN-γ治療使臨床有效率從53.3%提升至93.3%，疾病活動(dòng)度顯著(zhù)改善。該研究因大樣本、長(cháng)隨訪(fǎng)及微環(huán)境調控策略，為優(yōu)化MSCs療法提供了新方向。

綜上所述，已發(fā)表的12項臨床研究表明，自體和異體MSC移植對于治療難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者均安全有效。在這些臨床試驗中，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者幾乎沒(méi)有報告出現嚴重不良反應。接受MSC移植的患者血清炎癥標志物水平降低、癥狀改善，病情顯著(zhù)緩解。然而，目前的臨床研究缺乏大規模的隨機對照試驗。大多數研究?jì)H針對單一中心入組的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者進(jìn)行，有時(shí)甚至未納入安慰劑對照。

此外，一些用于評估安全性和有效性的臨床試驗入組患者數量較低。在某些情況下，MSC治療組僅包含三到四名患者。因此，為了確認MSC治療對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床療效，應開(kāi)展一項多中心、納入大量類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的對照試驗。

既然干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎具有巨大的潛力，為什么現在沒(méi)有此類(lèi)干細胞新藥上市？

在過(guò)去的幾十年里，基于MSC的研究和治療因其諸多優(yōu)勢（包括免疫逃避、組織來(lái)源多樣、易于分離、快速擴增以及具有組織修復和免疫調節功能）取得了巨大的進(jìn)步。MSC產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢的原因可能是缺乏一些精確的標準。

如圖6所示，影響MSC療效的關(guān)鍵參數有很多，包括細胞質(zhì)量、劑量、途徑和患者病情，必須將這些參數標準化才能促進(jìn)MSC的臨床應用。其主要障礙有四大：

一、細胞制備與標準化難題

為確保MSC產(chǎn)品的質(zhì)量，需要選擇合適的細胞來(lái)源，優(yōu)化細胞制備工藝，包括分離方法、培養條件（培養基成分、O2水平、匯合度、培養表面和培養體系、傳代次數、改造）、凍存和復蘇方法，以及建立標準的MSC質(zhì)量檢測方法。所有這些都會(huì )影響MSC的活力、異質(zhì)性和生物學(xué)效力。許多報道分析了細胞來(lái)源和制備工藝對細胞質(zhì)量和異質(zhì)性的影響。

總之，需要根據疾病的病理特點(diǎn)確定MSC需要發(fā)揮的治療作用，然后選擇合適的培養基和培養體系，以降低MSC的異質(zhì)性，確保MSC的活力和生物學(xué)效力。MSC需要存活并完成肺清除才能最大限度地發(fā)揮其治療作用。

在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）治療中，從已注冊的臨床試驗數據來(lái)看，源自UC、BM、AD和UCB的MSC已被廣泛使用，其中UC-MSC最為常用（圖3C）。這可能是因為UC-MSC相對容易獲得，且不受倫理限制，可大量獲取，且具有較高的增殖和分化能力。此外，同種異體移植比自體移植更常見(jiàn)（圖3D）。因此，UC-MSC移植似乎是治療RA最合適的選擇。

二、給藥途徑問(wèn)題

在注冊的臨床試驗中，MSC移植選擇的給藥途徑是靜脈注射和體內注射，主要為靜脈注射（圖3E）。靜脈注射因其給藥簡(jiǎn)便、侵襲性低和可重復性而最常用于治療，但大多數輸注的MSC會(huì )在肺部積聚并被免疫系統清除。

據報道，只有約28%的MSC在一天后存活，不到1%的MSC能存活超過(guò)一周。體內注射可以更快地輸送MSC并避免脫靶效應。然而，氧化應激微環(huán)境和過(guò)量的ROS（主要來(lái)自RA患者發(fā)炎關(guān)節部位的巨噬細胞和中性粒細胞）顯著(zhù)降低了MSC的存活率。因此，很難確定哪種給藥方式最佳，需要根據患者的綜合狀況來(lái)確定。

三、給藥劑量問(wèn)題

在MSC臨床應用中，給藥劑量標準混亂且缺乏科學(xué)依據，范圍從四千至數億個(gè)細胞不等。多數試驗按體重（1–4×10?/kg）或總量（2.5×10?–5×10?個(gè)細胞）給藥，部分未公開(kāi)數據。三項劑量對比試驗（NCT01663116等）僅證實(shí)無(wú)劑量毒性，未明確劑量與療效關(guān)系；其中NCT01663116顯示RA患者用AD-MSCs后3個(gè)月療效減弱或波動(dòng)。

給藥頻次：多數臨床試驗采用單次移植，少數為多次（2-5次）。唯一完成的多次給藥試驗（NCT01547091）未明確頻次療效差異。

動(dòng)物研究顯示：長(cháng)間隔多次輸注hUCB-MSCs（如每2周1次×3）可劑量依賴(lài)性改善RA癥狀，但高頻高劑量注射（如每周5×10?個(gè)×3周）會(huì )加重滑膜炎和肌肉惡病質(zhì)，故長(cháng)間隔多次給藥可能是提升療效的關(guān)鍵。

四、患者情況

細胞藥物與傳統化學(xué)藥物的一個(gè)顯著(zhù)區別在于，細胞是活的，而化學(xué)藥物是死的。MSCs作為活細胞進(jìn)入生物體后，必然會(huì )與生物體內部的微環(huán)境發(fā)生相互作用?；颊叩难装Y狀態(tài)以及組織微環(huán)境的變化，例如缺氧和細胞外基質(zhì)狀態(tài)，都是影響MSCs療效的重要因素。

微環(huán)境的關(guān)鍵影響：患者體內微環(huán)境狀態(tài)是決定MSC療效的核心因素。MSCs作為活細胞，其遷移、分化及免疫調節功能受炎癥狀態(tài)、缺氧、細胞外基質(zhì)等微環(huán)境條件直接影響。徐建軍團隊發(fā)現：血清干擾素(IFN)-γ水平是預測MSC治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)療效的關(guān)鍵生物標志物。

一項1/2期隨機對照研究，3個(gè)月隨訪(fǎng)結果顯示，MSC移植聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療的有效率為93.3%，ACR20緩解率為53.3%。與MSC移植單藥治療相比，MSC聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療可顯著(zhù)改善小鼠的臨床癥狀和疾病活動(dòng)性，包括DAS28-ESR、健康評估問(wèn)卷-殘疾指數、ESR和CRP值以及RF水平。

此外，MSC聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療可迅速提高類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）患者體內調節性T細胞（Treg）/輔助性T細胞（Th）17的比例，提示Tregs活性增強，有利于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療。該研究明確了循環(huán)IFN-γ的關(guān)鍵作用，提高了MSC移植治療RA的臨床療效。

未來(lái)有望調控MSC的促炎和抗炎能力，從而達到更好、更精準的治療效果。因此，如何調控和評估MSC的免疫調節能力是研究MSC免疫調節機制時(shí)需要關(guān)注的重要問(wèn)題。

氧化應激的負面作用：RA患者滑膜腔內高活性氧(ROS)環(huán)境會(huì )顯著(zhù)降低移植MSCs的存活率。研究表明，聯(lián)合抗氧化劑（如HSD）或具抗氧化活性的中藥成分（脫氫姜油酮、黃根醇、川芎嗪等）可改善關(guān)節炎嚴重程度。

因此，聯(lián)合使用抗炎和抗氧化劑，特別是中藥，來(lái)改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的炎癥和氧化應激環(huán)境，似乎是提高類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療效果的有效方法。

免疫抑制劑的干擾風(fēng)險：免疫抑制劑可能破壞MSC的免疫調節可塑性。典型案例顯示：同種異體BM-MSC產(chǎn)品Prochymal聯(lián)合類(lèi)固醇治療移植物抗宿主病(GvHD)時(shí)完全失效；地塞米松則通過(guò)抑制誘導型一氧化氮合酶和IDO表達削弱MSC功能。這些證據提示應避免MSC療法與免疫抑制劑聯(lián)用。

總體而言，我們可以結合患者的綜合狀況和MSC的治療作用，在MSC移植前評估患者是否適合接受MSC治療。同時(shí)，我們可以采取適當的方案，消除患者自身對MSC治療的影響。

例如，根據病情嚴重程度/發(fā)展階段對患者進(jìn)行分組，縮小適應癥范圍，精準招募能夠從MSC治療中獲益的患者?；蛘?，可以對患者進(jìn)行預處理，改變患者體內的組織微環(huán)境，以提高M(jìn)SC的療效和反應性。又或者，可以通過(guò)生物工程方案，例如工程改造和預活化，來(lái)增強MSC的“天然屬性”。

結論

MSCs因其諸多優(yōu)勢，成為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）治療最有前景的候選對象。臨床試驗中已觀(guān)察到一些治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的令人滿(mǎn)意的療效，并提出了多種增強MSCs療效的策略，包括生物工程、預激活、聯(lián)合給藥策略以及無(wú)細胞療法。這些策略的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究，以決定其是否可用于臨床。

此外，從細胞到受體，各種參數都需要優(yōu)化，包括MSCs的質(zhì)量、MSCs的給藥途徑和劑量以及患者病情?；颊卟∏橥菀妆缓鲆?，但卻是影響MSCs療效的重要因素。因此，未來(lái)需要開(kāi)展更多研究，以推進(jìn)MSCs療法的發(fā)展。

參考資料：[1]:Gao, YF., Zhao, N. & Hu, CH. Harnessing mesenchymal stem/stromal cells-based therapies for rheumatoid arthritis: mechanisms, clinical applications, and microenvironmental interactions. Stem Cell Res Ther 16, 379 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04495-z

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