帕金森?。≒D）的全球負擔正日益加重：世界衛生組織預測，到2040年，神經(jīng)退行性疾病將成為僅次于心血管疾病的第二大死因；截至2021年，PD已影響約1177萬(wàn)人，預計到2050年其患病率將增長(cháng)112%。這一趨勢凸顯了對疾病修飾療法的迫切需求，然而PD復雜的病理生理機制——以α-突觸核蛋白聚集、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應激和慢性神經(jīng)炎癥為特征——使得治療開(kāi)發(fā)困難重重。

尤為關(guān)鍵的是，黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，不僅直接引發(fā)運動(dòng)功能障礙，更會(huì )誘發(fā)氧化應激與錯誤折疊α-突觸核蛋白的積累，進(jìn)而加劇神經(jīng)炎癥；而持續的炎癥又為α-突觸核蛋白的自我復制提供了有利微環(huán)境，形成惡性正反饋回路，進(jìn)一步推動(dòng)神經(jīng)退行性變。鑒于炎癥與蛋白聚集之間相互依賴(lài)、互為因果的關(guān)系，旨在阻斷這一回路的免疫調節與神經(jīng)保護策略正受到廣泛關(guān)注。

干細胞治療帕金森病新思路：利用多能干細胞重建回路（再生），借力間充質(zhì)干細胞改善微環(huán)境（修復）

在此背景下，干細胞療法因其兼具免疫調節、神經(jīng)保護和再生潛力而成為極具前景的新興方向。但治療效果在很大程度上取決于干細胞類(lèi)型與給藥途徑，二者共同決定了治療作用是更偏向于“再生性”還是“修復性”。

基于此，《Cells》期刊新近發(fā)表的一篇題為“在帕金森病治療中融合再生與修復性的干細胞療法”的研究綜述，提出一個(gè)概念性分析框架[1]。

將PD的干細胞療法置于“再生—修復”的連續譜系中進(jìn)行審視：再生性療法（如胎兒腹側中腦細胞、胚胎干細胞、誘導多能干細胞）通過(guò)腦內途徑給藥，旨在分化為功能性神經(jīng)元并整合入宿主回路，以重建多巴胺能神經(jīng)功能；修復性方法（如間充質(zhì)干細胞）則主要依賴(lài)旁分泌與免疫調節作用，發(fā)揮神經(jīng)保護及微環(huán)境穩定功能；而多向分化應激耐受細胞與神經(jīng)干細胞則在不同程度上兼具雙重特征（圖1）。 

通過(guò)整合機制解析與臨床證據，這一框架有助于厘清不同干細胞療法之間的本質(zhì)區別，并為PD未來(lái)的轉化研究奠定基礎。

再生療法：重建神經(jīng)回路

再生醫學(xué)的核心目標在于替換功能異常的神經(jīng)元并重建神經(jīng)回路。該方法直擊病理根源，有望帶來(lái)更為持久的療效。然而，臨床成功高度依賴(lài)于移植神經(jīng)元能否精準再支配受損區域并維持長(cháng)期功能。

在評估再生潛能的研究中，定義真正神經(jīng)元替代的必要特征包括：移植神經(jīng)元在靶區的存活證據、通過(guò)酪氨酸羥化酶（TH?）等生物標志物表達證實(shí)其分化為多巴胺能細胞，以及通過(guò)突觸連接整合至宿主神經(jīng)回路。表1總結了已完成的相關(guān)臨床研究。

胎兒腹側中腦干細胞：先驅探索與轉化困境

胎兒腹側中腦（FVM）干細胞移植是PD細胞療法的早期探索方向。1979年P(guān)erlow等人的動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)移植神經(jīng)元可在宿主內存活、釋放多巴胺并改善行為學(xué)表現。1988年Lindvall等啟動(dòng)首例人體移植，早期非盲研究顯示出癥狀改善；但2001年Freed與Olanow等開(kāi)展的雙盲、假手術(shù)對照試驗雖證實(shí)移植物存活，卻未獲得顯著(zhù)的運動(dòng)功能改善，且部分患者出現嚴重的移植物誘導的運動(dòng)障礙（GIDs）。后續TRANSEURO試驗仍未能證實(shí)明確的臨床獲益，凸顯了從動(dòng)物成功向臨床轉化的困境。

機制層面，FVM移植利用胎兒腹側中腦富含的多巴胺能前體細胞，在宿主紋狀體處分化為與PD運動(dòng)控制直接相關(guān)的A9亞型多巴胺能神經(jīng)元，部分重建神經(jīng)回路。其療效高度依賴(lài)移植位點(diǎn)與宿主去神經(jīng)支配環(huán)境的協(xié)同；但人體試驗中出現的GIDs及療效不一致，反映了移植物中非目標細胞混雜、宿主免疫反應及功能整合不可控等機制性難題。

人類(lèi)多能干細胞：從分化優(yōu)化到臨床驗證

鑒于胎兒組織供體來(lái)源有限、臨床療效不一以及倫理爭議，研究重心逐漸轉向人類(lèi)多能干細胞（hPSCs），包括胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）。

胚胎干細胞：從異質(zhì)性困境到標準化分化：Deacon等人率先證實(shí)ESC來(lái)源的移植物可在移植后分化為多巴胺能表型。然而早期研究結果不一，其機制瓶頸在于傳統分化方法產(chǎn)生的混合細胞群中混雜非目標細胞，導致功能獲益不穩定，并增加了GIDs及畸胎瘤形成的風(fēng)險。后續分化范式的進(jìn)步實(shí)現了更均一的A9亞型神經(jīng)元群體制備，在嚙齒動(dòng)物模型中展現出與FVM移植相當的臨床前療效，且副作用顯著(zhù)降低，為臨床轉化奠定了基礎。

目前全球共有4項基于ESC的多巴胺能神經(jīng)元移植研究在人體開(kāi)展或計劃開(kāi)展。

北美與亞洲的兩項I/IIa期劑量遞增試驗證實(shí)了產(chǎn)品的安全性，并觀(guān)察到多巴胺特異性示蹤劑攝取量呈劑量依賴(lài)性增加，探索性臨床結果也顯示運動(dòng)評分呈劑量依賴(lài)性穩定或改善。歐洲正在進(jìn)行的STEM-PD試驗（I/IIa期）早期結果同樣支持低劑量組的良好安全性與臨床獲益。

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此外，BlueRock Therapeutics已啟動(dòng)III期試驗（bemdaneprocel），旨在更大規模PD患者群體中評估長(cháng)期療效與安全性。整體而言，ESC移植正從早期的細胞異質(zhì)性困境走向標準化、區域特異性分化，并在臨床試驗中初步驗證了安全性與劑量依賴(lài)性療效。

誘導多能干細胞：安全性?xún)?yōu)勢與臨床轉化加速：iPSC治療PD的機制基礎與ESC相似，但在安全性方面展現出獨特優(yōu)勢：通過(guò)改進(jìn)分化與編程技術(shù)，顯著(zhù)降低了致瘤風(fēng)險，臨床研究中尚未報告畸胎瘤形成；同時(shí)，現代分化方案提高了多巴胺能神經(jīng)元的產(chǎn)量穩定性。臨床前研究表明，iPSC來(lái)源的移植物能有效整合至宿主神經(jīng)回路，且免疫原性極低，甚至可在無(wú)需免疫抑制的條件下移植。

在臨床研究方面，2018年日本京都高橋研究組完成了全球首例iPSC衍生多巴胺能祖細胞的人體移植，其I/IIa期臨床試驗證實(shí)了安全性，并在24個(gè)月內觀(guān)察到運動(dòng)功能及PET所示多巴胺合成呈劑量依賴(lài)性改善。隨后，Schweitzer等人報告的序貫雙側iPSC移植病例同樣顯示24個(gè)月內PET示蹤劑攝取量增加，并與運動(dòng)功能改善及穩定相關(guān)。

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目前，美國神經(jīng)再生研究所已在布萊根婦女醫院?jiǎn)?dòng)自體iPSC衍生移植的I期可行性與安全性試驗，初步結果尚未公布。整體而言，iPSC憑借其安全性、低免疫原性及相對較少的倫理限制，正逐步成為PD細胞療法的理想來(lái)源。

替代給藥途徑：腦內移植的唯一性

迄今為止，所有關(guān)于FVM細胞、ESC和iPSC的研究均采用腦內（IC）移植作為給藥途徑。之所以首選這種方法，是因為必須將這些細胞直接整合到紋狀體或中腦，才能實(shí)現多巴胺的神經(jīng)再支配和功能性神經(jīng)元替代。這些細胞依賴(lài)于紋狀體或黑質(zhì)致密部（SNpc）中周?chē)z質(zhì)細胞和神經(jīng)元發(fā)出的區域信號，才能正確地分化為多巴胺能細胞。此外，它們的遷移能力非常有限，僅能移動(dòng)幾毫米。

如果通過(guò)全身系統性給藥，上述優(yōu)勢將不復存在，因為這些細胞缺乏主動(dòng)歸巢或趨化遷移信號，無(wú)法跨越長(cháng)距離到達大腦，也無(wú)法穿過(guò)血腦屏障（BBB）。歸根結底，盡管FVM細胞、ESC和iPSC具有內在的再生潛力，但唯有通過(guò)腦內注射途徑，其重建多巴胺能神經(jīng)回路的能力方能得以實(shí)現。

修復療法：激活內源性修復

修復醫學(xué)的目標在于增強或恢復人體自身的內源性修復能力，以維持最佳功能。這種方法的優(yōu)勢在于，它試圖通過(guò)強化先天性修復通路來(lái)逆轉持續炎癥造成的損傷。在PD的修復療法中，給藥途徑的選擇更為靈活，因為通常不需要藥物直接穿透BBB。

值得注意的是，旨在評估修復潛力的研究也報告了神經(jīng)保護作用，例如增加TH?表達，但未發(fā)現干細胞分化為多巴胺能細胞或整合到宿主中樞神經(jīng)系統的證據。表2總結了已完成的相關(guān)臨床研究。

間充質(zhì)干細胞：旁分泌主導的多靶點(diǎn)保護

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是來(lái)源于多種成人和圍產(chǎn)期組織的多能基質(zhì)細胞，具有自我更新和分化成多種細胞譜系的能力?；贛SCs的療法的優(yōu)勢之一是其異體移植的安全性，這提高了其規?；瘧煤拖鄬^快獲取的效率。

通過(guò)分泌組發(fā)揮神經(jīng)保護作用：MSC主要通過(guò)旁分泌途徑，依賴(lài)其分泌組中的生物活性因子（包括GDNF、BDNF、VEGF等多種生長(cháng)因子、細胞因子及細胞外囊泡）發(fā)揮神經(jīng)保護作用。神經(jīng)營(yíng)養因子增強突觸可塑性；VEGF促進(jìn)血管生成、恢復血腦屏障完整性；microRNA則重編程宿主細胞反應，構建修復性微環(huán)境。

調節先天性與適應性免疫：MSC通過(guò)多種機制重塑促炎環(huán)境：被抗原呈遞細胞吞噬后誘導小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉化；通過(guò)釋放TGF-β1等因子抑制T細胞活化與增殖；限制B細胞功能。上述機制共同促進(jìn)抗炎細胞因子（IL-6、IL-10、TGF-β1）上調，下調促炎細胞因子（如TNF-α），從而減輕神經(jīng)炎癥。

減輕氧化應激并改善線(xiàn)粒體功能：MSC通過(guò)多種途徑減輕氧化損傷：減少丙二醛（脂質(zhì)過(guò)氧化標志物）和一氧化氮水平，修復受損線(xiàn)粒體并提高復合物I活性以減少自由基生成，同時(shí)釋放谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶，增強內源性抗氧化防御能力，從而保護脆弱的神經(jīng)元群體。

抑制細胞凋亡并促進(jìn)線(xiàn)粒體轉移：MSC分泌的抗凋亡神經(jīng)營(yíng)養因子（IGF-1、HGF、BDNF、GDNF）及細胞因子（IL-10、TGF-β）發(fā)揮核心作用；上調抗凋亡蛋白Bcl-2，下調促凋亡蛋白Bax及caspase-3。新近證據表明，MSC還可將功能性線(xiàn)粒體直接轉移至受損神經(jīng)元，形成多層次的保護機制。

給藥途徑評估：從有創(chuàng )到無(wú)創(chuàng )的探索

顱內移植：早期基于干細胞再生假說(shuō)開(kāi)展的侵入性給藥途徑。

臨床研究證實(shí)其安全性與可行性，患者在接受單側或雙側移植后，統一帕金森病評定量表評分有所改善，且病程較短者獲益更明顯。然而，后續研究發(fā)現MSC主要依靠旁分泌機制發(fā)揮作用，而非直接替代神經(jīng)元，這使得學(xué)界逐漸轉向創(chuàng )傷更小、操作更簡(jiǎn)便的給藥方式。

靜脈注射：因操作簡(jiǎn)便而成為大多數臨床試驗的首選途徑。

Schiess等人報告了一項I期劑量遞增研究，評估了靜脈注射異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）的療效，結果表明，劑量高達10×10?個(gè)細胞/kg時(shí)安全、耐受性良好且無(wú)免疫原性。探索性分析提示，運動(dòng)功能改善與劑量相關(guān)，外周炎癥標志物減少，BDNF水平升高，基底神經(jīng)節灌注增加。盡管這些療效在12周時(shí)似乎有所減弱，但在接受10×10?個(gè)細胞/kg劑量的組中，UPDRS運動(dòng)評分從基線(xiàn)到52周的顯著(zhù)降低得以維持。

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基于這些發(fā)現，一項后續的II期隨機、安慰劑對照試驗研究了重復靜脈注射BM-MSCs的效果，結果發(fā)現，與安慰劑相比，三次輸注能更有效地改善停藥后的運動(dòng)評分，從而獲得具有臨床意義的改善。影像學(xué)和體液生物標志物的分析結果有望進(jìn)一步闡明這些臨床療效背后的修復機制。

動(dòng)脈內給藥：旨在提高干細胞向中樞神經(jīng)系統的遞送效率。

迄今為止，僅有一項臨床試驗在PD中采用了這種治療途徑，該試驗使用自體BM-MSCs治療53例患者，以評估其安全性。試驗中未觀(guān)察到重大并發(fā)癥，超過(guò)半數患者的UPDRS評分改善至少50%，部分患者在治療后1周即達到療效高峰，而其他患者則在1至3個(gè)月后才出現療效高峰。但后續隨訪(fǎng)中觀(guān)察到微閉塞導致的亞臨床缺血性病變風(fēng)險，因此該途徑的長(cháng)期安全性與獲益仍需進(jìn)一步驗證。

鼻內給藥：因能夠繞過(guò)BBB、無(wú)創(chuàng )地將干細胞遞送至深部腦區而受到關(guān)注。

臨床前研究證實(shí)干細胞可遷移至腦部并存活數月，伴隨持續的行為改善。然而，大量干細胞在給藥過(guò)程中被吞咽，導致實(shí)際腦部遷移率較低。由于人類(lèi)鼻-腦通路距離遠大于嚙齒類(lèi)動(dòng)物，該途徑的臨床轉化面臨生物學(xué)效率方面的挑戰，但其良好的安全性和低免疫激活風(fēng)險仍支持進(jìn)一步探索。

鞘內注射：可繞過(guò)BBB，實(shí)現干細胞及生長(cháng)因子在中樞神經(jīng)系統內的廣泛分布。

Dapeng等人進(jìn)行了一項隨機試驗，采用4次鞘內注射MSC，每次間隔1周，結果顯示研究結束時(shí)患者的UPDRS評分較低。研究發(fā)現鞘內注射是安全的，但與靜脈注射相比，其不良事件發(fā)生率更高。此外，腦脊液過(guò)濾會(huì )降低細胞輸送量，并可能增加干細胞注射后發(fā)生腦積水的風(fēng)險，這可能會(huì )限制該途徑的療效?？傮w而言，不同給藥途徑各有優(yōu)劣，現有薈萃分析提示靜脈注射的療效可能不劣于腦室內給藥，但由于高質(zhì)量研究有限，結論仍需謹慎解讀。

雙效細胞群：再生與修復的橋梁

除上述干細胞類(lèi)型外，Muse細胞和神經(jīng)干細胞（NSCs）在神經(jīng)系統疾病模型中展現出兼具再生與修復的雙重潛能。Muse細胞主要發(fā)揮再生功能，NSCs主要發(fā)揮修復功能，但二者也均表現出對方類(lèi)別的次要特征。

Muse細胞具有多譜系分化能力，可通過(guò)鞘氨醇-1-磷酸受體信號通路選擇性歸巢至受損區域，自發(fā)分化為神經(jīng)元表型。在PD相關(guān)研究中，約26%的分化神經(jīng)元表達TH，證實(shí)其具備補充多巴胺能神經(jīng)元的潛力。其優(yōu)勢在于既能在應激狀態(tài)下靶向歸巢并分化為功能性神經(jīng)元，又保留MSC的免疫調節特性，可同時(shí)應對神經(jīng)元丟失與慢性神經(jīng)炎癥。

神經(jīng)干細胞治療PD的優(yōu)勢體現在雙重機制：一方面，少量NSCs（不足5%）分化為多巴胺能神經(jīng)元，促進(jìn)TH陽(yáng)性纖維增加并實(shí)現突觸整合；另一方面，其主要通過(guò)旁分泌作用，分泌神經(jīng)營(yíng)養因子支持神經(jīng)元存活，同時(shí)調節炎癥因子、激活抗凋亡通路、減輕氧化應激、減少α-突觸核蛋白聚集，發(fā)揮抗炎與神經(jīng)保護作用。

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目前人單性生殖來(lái)源的NSCs已進(jìn)入早期臨床試驗，但因體內分化能力有限、全身給藥效果不佳，仍面臨給藥途徑優(yōu)化等挑戰。

結論：邁向精準化的整合策略

提出“再生-修復連續譜”的概念框架：研究認為，不同干細胞類(lèi)型在治療機制上存在差異，可置于一個(gè)連續的譜系中理解：ESC、iPSC等主要側重于通過(guò)細胞替代發(fā)揮再生潛能；MSC則主要通過(guò)旁分泌等機制發(fā)揮修復作用；而Muse細胞和NSCs兼具兩種特性，屬于混合型策略。此外，給藥途徑也會(huì )顯著(zhù)影響細胞在譜系中的位置及最終療效。這一框架為合理設定治療預期和解讀臨床結果提供了概念性視角。

指出當前研究的局限性與方法學(xué)挑戰：研究指出，該框架并非系統性綜述，可能存在發(fā)表偏倚和選擇偏倚。目前該領(lǐng)域面臨的核心問(wèn)題包括：干細胞來(lái)源、處理工藝、生產(chǎn)標準和治療方案的高度異質(zhì)性；多數臨床試驗樣本量小、非盲設計，限制了療效比較和優(yōu)化方案的能力；侵入性給藥途徑（如腦內移植）雖理論效果更優(yōu)，但面臨倫理、患者接受度和招募困難等現實(shí)障礙；此外，長(cháng)期隨訪(fǎng)數據不足，尤其對于MSC療法，其療效持久性和潛在延遲不良反應仍需明確。

強調聯(lián)合療法的潛力：研究提出，再生策略與修復策略可能并非相互排斥，而是具有互補性——例如修復療法的神經(jīng)調節和抗炎作用可能改善再生細胞的移植存活率并減少其胞內α-突觸核蛋白的積累，聯(lián)合或序貫治療有望帶來(lái)更持久的臨床獲益。

參考資料：

[1]:Onuigbo, C.; Martinez-Lemus, J.; Tharp, E.; Schiess, M. Bridging Regenerative and Restorative Stem Cell Therapies in Parkinson’s Disease. Cells 2026, 15, 578. https://doi.org/10.3390/cells15070578

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