腦卒中是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，而有效恢復神經(jīng)功能的治療方法卻很有限。細胞療法已成為促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)再生和功能恢復的突破性方法。
細胞療法治療腦卒中：神經(jīng)重塑的革命性突破與臨床轉化
首先，本章全面概述了細胞療法在腦卒中臨床前的應用，使用的各種細胞類(lèi)型包括神經(jīng)干細胞間充質(zhì)干細胞和骨髓源性單核細胞，每種細胞都有不同的作用機制，如神經(jīng)保護和神經(jīng)發(fā)生、免疫調節和血管生成。
其次，本章還概述了中風(fēng)患者細胞療法的適應癥和禁忌癥，以及細胞來(lái)源和劑量、給藥途徑。
第三，本章還討論了相關(guān)副作用、潛在并發(fā)癥以及近期試驗中觀(guān)察到的臨床結果。
最后，通過(guò)整合臨床前和臨床研究的結果，本章旨在全面概述腦卒中細胞療法的現狀，并討論未來(lái)的研究和臨床應用方向，強調標準化方案、嚴格臨床試驗和先進(jìn)研究的必要性，以?xún)?yōu)化腦卒中患者細胞療法的安全性和有效性。
腦卒中疾病的本質(zhì)與流行病學(xué)負擔
腦卒中是一種危重疾病，發(fā)生在腦部血液供應中斷時(shí)，導致腦功能突然受損。這種中斷可能是由血管阻塞（缺血性中風(fēng)，圖1）或血管破裂（出血性中風(fēng)，圖2）引起的，這兩種情況都會(huì )導致大腦特定區域缺氧和營(yíng)養。缺血性中風(fēng)是最常見(jiàn)的中風(fēng)類(lèi)型，占所有中風(fēng)病例的87%。
作為美國致殘首因，其發(fā)病率呈上升趨勢：
- 死亡率：2021年達41.1人/10萬(wàn)（較2020年↑5.9%）
- 發(fā)病率：每40秒新增1例，年發(fā)病人數超79.5萬(wàn)
- 經(jīng)濟負擔：2018-2019年直接醫療成本+生產(chǎn)力損失達560億美元
腦卒中的分型治療策略與局限性
治療方案因中風(fēng)病因而異。
對于缺血性中風(fēng)，早期干預包括進(jìn)行血栓溶解療法，該療法使用組織型纖溶酶原激活劑 (tPA) 等藥物。這種靜脈注射療法旨在溶解血栓并恢復血流，在中風(fēng)發(fā)作后的最初4.5小時(shí)內最有效。然而，由于時(shí)間有限和潛在的并發(fā)癥，只有一小部分（約 3-5%）中風(fēng)患者接受tPA治療。血管內血栓切除術(shù)是通過(guò)介入放射學(xué)使用導管進(jìn)行的，可與血栓溶解療法相結合，以有效消除特定血管內的大血栓 。
對于出血性中風(fēng)，當血管破裂導致出血時(shí)，需要進(jìn)行手術(shù)干預。手術(shù)的目的是修復血管、去除血栓并減輕腦部壓力。此外，也可使用介入放射學(xué)方法利用線(xiàn)圈封堵出血部位。雖然慢性卒中護理需要強化康復，但功能恢復的程度仍然有限。報告顯示，56.7%的患者在卒中一年后可以恢復工作，兩年后這一比例上升至66.7%。
因此，當務(wù)之急是找到能夠增強患者處理卒中后心理健康和神經(jīng)系統后果能力的補充治療方法。細胞療法是卒中治療的一個(gè)有希望的方向，因為它們可能兼具神經(jīng)保護和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次將培養的人類(lèi)神經(jīng)元細胞移植到卒中患者體內。此后，已開(kāi)展了許多卒中細胞療法試驗。
細胞療法治療腦卒中的突破性前景
因此，當務(wù)之急是找到能夠增強患者處理卒中后心理健康和神經(jīng)系統后果能力的補充治療方法。細胞療法是卒中治療的一個(gè)有希望的方向，因為它們可能兼具神經(jīng)保護和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次將培養的人類(lèi)神經(jīng)元細胞移植到卒中患者體內。此后，已開(kāi)展了許多卒中細胞療法試驗。
細胞療法在治療中風(fēng)的細胞類(lèi)型有哪些？
細胞療法使用不同的細胞，包括神經(jīng)干細胞 (NSC)/神經(jīng)祖細胞 (NPC)、間充質(zhì)干細胞 (MSC)、多向分化耐壓細胞 (Muse)、誘導性多能干細胞 (iPSC) 以及骨髓來(lái)源的單核細胞 (BMMNC)，代表著(zhù)一種頗具吸引力的中風(fēng)治療途徑，并已取得令人欣喜的療效。各種類(lèi)型的細胞已被用于不同劑量、不同注射途徑，每種途徑都通過(guò)多種機制發(fā)揮作用。
神經(jīng)干細胞/神經(jīng)祖細胞
神經(jīng)干細胞（NSC）/神經(jīng)祖細胞（NPC）被認為是治療中風(fēng)的有希望的療法。據報道，NSC主要通過(guò)腦局部注射給藥。一項研究表明，NSC和NPC在治療中的主要作用機制是通過(guò)釋放血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)來(lái)誘導血管生成，以及通過(guò)星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的分化來(lái)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，這有可能改善中風(fēng)后的神經(jīng)功能。
研究表明，NSC/NPC能夠在選擇性神經(jīng)元死亡區域存活（約占移植NSC/NPC的8%），并在移植后28天分化為成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而有助于改善局灶性缺血模型蒙古沙鼠的神經(jīng)系統結果。將表達VEGF的人類(lèi)修飾 NSC 注射到腦出血 (ICH) 中風(fēng)模型小鼠體內，可發(fā)揮神經(jīng)保護、血管生成和功能恢復的作用，因為人類(lèi)NSC分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞，從而刺激宿主微血管增殖，下調促凋亡蛋白，上調抗凋亡蛋白和促進(jìn)細胞存活的分子。
間充質(zhì)干細胞
MSCs具有神經(jīng)再生潛力，能夠促進(jìn)遷移、分化、血管生成、免疫調節、旁分泌信號傳導和神經(jīng)保護，因此可用于治療中風(fēng)。
MSCs治療中風(fēng)的靶點(diǎn)可能取決于病理缺血過(guò)程的不同階段。用于治療中風(fēng)的MSCs主要來(lái)源包括骨髓 (BM)、臍帶 (UC) 和脂肪組織 (AD)。雖然MSCs可在早期減輕梗死周?chē)鷧^域的炎癥反應和損傷，并調節動(dòng)態(tài)環(huán)境以抵抗毒性，但晚期 MSC 移植可通過(guò)血管生成和神經(jīng)發(fā)生來(lái)調節修復過(guò)程。在臨床前試驗中，MSCs可通過(guò)不同途徑給藥，包括動(dòng)脈內、靜脈內和腦內注射。
最近，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 產(chǎn)品也被用于治療中風(fēng)。注射胚胎干細胞衍生的MSC (ESC-MSC) 的培養基 (CM) 可減輕體重、降低死亡率、減少梗死體積，促進(jìn)突觸恢復，并改善MCAO大鼠的神經(jīng)功能缺損。UC-MSC的細胞外囊泡 (EV) 通過(guò)增強短暫性MCAO大鼠模型的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，改善功能恢復。干細胞衍生的EV的可能機制包括維持干細胞特性、神經(jīng)保護、新血管形成、生物標志物應用和神經(jīng)炎癥免疫調節。
骨髓來(lái)源的單個(gè)核細胞（BMMNC）
多項研究已證明BMMNC對腦缺血動(dòng)物具有神經(jīng)保護作用。在缺血性中風(fēng)動(dòng)物模型中，BMMNC移植已顯示出良好的效果。Yang等人使用栓塞性中風(fēng)大鼠模型證明BMMNC降低了BBB通透性和tPA誘發(fā)的出血性轉化的嚴重程度。
細胞療法治療中風(fēng)的的臨床應用
治療適用性與禁忌范圍
干細胞治療適用于全階段（急性/亞急性/慢性）與全類(lèi)型（缺血性/出血性）中風(fēng)后神經(jīng)功能障礙患者。
絕對禁忌癥包括：
- ??昏迷狀態(tài)
- ??進(jìn)行性腦水腫
- ??嚴重血液系統疾病
- ??活動(dòng)性細菌/病毒感染
- ??循環(huán)呼吸功能失代償
核心原則：治療需在生命體征穩定后實(shí)施
細胞來(lái)源與劑量差異
臨床常用四類(lèi)細胞：BMMNC（骨髓單核細胞），BM/AD/UC-MSC（骨髓/脂肪/臍帶間充質(zhì)干細胞）。
劑量尚未標準化，關(guān)鍵發(fā)現：
- BMMNC劑量跨度大：?jiǎn)未屋斪?×10?細胞（Ghali等）至1.59×10?細胞（Moniche等），差異達159倍；
- MSC基準方案：多數研究采用?1×10?細胞/kg體重（如de Celis-Ruiz團隊）；
- 特殊案例：華通氏膠MSC采用固定劑量3×10?細胞/患者（Milczarek等）；
- UC-MSC現行實(shí)踐：按1×10?細胞/kg體重給藥。
矛盾點(diǎn)：療效與劑量非線(xiàn)性相關(guān)，需個(gè)體化調整
細胞輸送途徑
將細胞輸送到體內主要有三種途徑：靜脈輸注、動(dòng)脈輸注和病灶周?chē)⑸?/strong>。為了評估通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)行細胞治療的療效，Fauzi等人對21篇已發(fā)表的文章進(jìn)行了薈萃分析。他們的研究結果表明，腦內途徑與其他途徑相比，療效更佳，盡管由于該操作的侵入性，不良事件的發(fā)生率更高。我們選擇鞘內途徑進(jìn)行細胞給藥，因為它有助于將細胞輸送到腦部，而不會(huì )遇到靜脈輸注中觀(guān)察到的諸如肺部包封等問(wèn)題。此外，與直接注射到腦部相比，鞘內途徑是一種侵入性較小的替代方法。
副作用和并發(fā)癥
Chumnanvej等人對九項研究進(jìn)行了薈萃分析，以評估中風(fēng)患者接受細胞療法相關(guān)的不良事件。研究人員比較了細胞療法組和對照組的不良事件發(fā)生情況。研究結果表明，接受細胞療法的患者與對照組患者發(fā)生各種副作用（包括部分性癲癇發(fā)作、低燒、感染、復發(fā)性血管發(fā)作和腫瘤發(fā)展）的風(fēng)險并無(wú)顯著(zhù)差異。此外，兩組的死亡風(fēng)險也相當。
干細胞治療腦卒中的臨床應用結果
治療結果評價(jià)指標
已經(jīng)使用了多種測量量表來(lái)測量細胞治療期間的臨床結果，例如功能獨立性清單 (FIM) 、美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS) 、Barthel 指數 (BI) 和改良Rankin量表 (mRS) 評分。
2010年，Lee等人報道了52例接受細胞療法治療的患者的結果；其中16例患者接受了MSC治療，對照組36例患者。隨訪(fǎng)期間，MSC組4例（25%）患者死亡，對照組21例（58.3%）患者死亡。
MSC治療后未觀(guān)察到明顯的副作用。兩組出現副作用（包括癲癇發(fā)作和復發(fā)性血管發(fā)作）的患者數量并無(wú)差異。與對照組相比，MSC組的隨訪(fǎng)mRS評分較低，而mRS評分為0-3的患者數量較多。作者得出結論，靜脈自體MSC移植對卒中患者在長(cháng)期隨訪(fǎng)中是安全的，并且可能改善卒中后的康復，具體取決于患者的具體特征。
2015年，Sharma及其同事報道了將自體BMMNC輸注至24例慢性卒中患者脊髓腔的結果。
結果顯示，24例患者中，12例步行功能改善，10例手部功能改善，6例站立平衡改善，9例行走平衡改善。作者還提到，治療結果與患者年齡存在相關(guān)性。60歲以下患者的預后優(yōu)于60歲以上患者。
2023年，Fauzi等人進(jìn)行了一項“干細胞治療缺血性卒中給藥途徑的比較：臨床結果和安全性的系統評價(jià)與薈萃分析”。其中對21篇研究進(jìn)行了薈萃分析，以評估細胞治療治療卒中的安全性和有效性。
他們發(fā)現，接受干細胞治療的患者在12和24個(gè)月后，NIHSS和mRS評分有下降的趨勢，BI評分有上升的趨勢，表明臨床結果更好。6個(gè)月后，腦內組NIHSS評分下降至6.96±2.36，動(dòng)脈組下降至2.2±1.92，靜脈組下降至7.25±5.31。6個(gè)月后，腦內組mRS評分下降至3.34±0.63，動(dòng)脈組下降至2.33±0.86，靜脈組下降至2.63±0.90。 6個(gè)月后，BI評分改善顯著(zhù)，腦內組為26±16.80，靜脈組為76.85±21.41。動(dòng)脈組數據未提及。
2020年，Chumnanvej等人進(jìn)行的自體骨髓單核干細胞治療卒中患者：比較研究的薈萃分析顯示，隨訪(fǎng)3個(gè)月后，NIHSS、BI或mRS評分無(wú)顯著(zhù)差異。
然而，接受BMMNC治療的患者的BI評分在6個(gè)月后顯著(zhù)改善。作者得出結論，細胞療法的效果僅在6個(gè)月后才顯著(zhù)。
我們已開(kāi)展一項1/2期臨床試驗，以評估臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）在改善中風(fēng)后神經(jīng)系統后遺癥方面的安全性和有效性。10例患者參與了該試驗的1期，其中5例接受靜脈注射UC-MSCs，5例接受鞘內注射UC-MSCs。兩組均未觀(guān)察到嚴重不良事件。該研究的2期正在進(jìn)行中。
爭議與未來(lái)方向
研究結果表明細胞療法治療中風(fēng)患者的安全性和有效性，但仍需要進(jìn)一步研究以確定細胞療法輸注的理想劑量、給藥方法和時(shí)間。
參考資料：Liem, N.T., Nguyen, Q.T. (2025). Cell Therapy for Cerebral Stroke. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_12
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