糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病 (DPN) 是長(cháng)期糖尿病最常見(jiàn)但被忽視的并發(fā)癥。近30%的住院糖尿病患者和20%的社區糖尿病患者患有糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)??；每年的發(fā)病率約為2%。

在世界范圍內，嚴格的血糖控制是唯一被接受的預防DPN發(fā)展的治療策略，尤其是在1型糖尿病中。在藥理學(xué)方法中，醛糖還原酶抑制劑正在日本和印度臨床使用。硫辛酸和苯磷硫胺已獲得臨床許可用于治療 DPN。然而，DPN進(jìn)展期尚無(wú)可治愈的治療方法。已經(jīng)提出了兩種治療DPN的理想策略；一種是基因療法，另一種是細胞療法。

十多年來(lái)，干細胞療法因其新穎的方法已被用作治療不同類(lèi)型疾病的方法。干細胞分化為特定類(lèi)型細胞以及再生組織和身體器官的強大潛力已在多項研究中得到證實(shí)。干細胞療法被認為是一種有前途的再生療法，用于治療包括DPN在內的不同神經(jīng)系統疾病，因為它具有再生能力和旁分泌多種因子，例如血管生成因子和神經(jīng)營(yíng)養因子。在本文中，我們將討論細胞療法治愈進(jìn)行性DPN的可能性和未來(lái)。

干細胞療法治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的最新進(jìn)展和未來(lái)方向

糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的臨床表現

DPN主要是影響下肢遠端的遠端對稱(chēng)性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病。在大多數患者中，多發(fā)性神經(jīng)病的癥狀可描述為“陽(yáng)性和陰性癥狀”。陽(yáng)性癥狀是表面灼痛、感覺(jué)異常、深度疼痛、感覺(jué)遲鈍、接觸引起的不適和陣發(fā)性刺痛。這些在夜間惡化 。陰性癥狀是失去觸覺(jué)、振動(dòng)、針刺、熱和冷的感覺(jué)。

糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的病因

迄今為止，DPN的確切機制仍不清楚。然而，高血糖通常被認為是1型和2型糖尿病中DPN的主要原因。最近的文獻提出了許多可能有助于DPN發(fā)展的潛在途徑（圖1）。

葡萄糖在細胞內的過(guò)量積累會(huì )導致活性氧 (ROS)、微血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養因子減少、神經(jīng)血流受損、神經(jīng)元完整性降低、神經(jīng)傳導速度和神經(jīng)能量降低失敗。此外，血脂異常主要發(fā)生在2型糖尿病中，并且與DPN有關(guān)。血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(cháng)因子（IGF）、神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）和成纖維細胞生長(cháng)因子-2（bFGF）等生長(cháng)因子具有神經(jīng)營(yíng)養和血管生成作用。

在糖尿病 (DM) 中，所有這些成分都減少，導致功能性萎縮甚至神經(jīng)細胞死亡，這就是DPN的病因。炎癥介質(zhì)如 NF-κB、TNF-α、TGF-β是由于各種葡萄糖誘導途徑而產(chǎn)生的，這些途徑會(huì )誘導氧化應激和髓磷脂損傷。胰島素受體已在背根神經(jīng)節中表達，并發(fā)現胰島素在周?chē)窠?jīng)中的神經(jīng)營(yíng)養作用。胰島素發(fā)揮其神經(jīng)營(yíng)養作用，促進(jìn)神經(jīng)元生長(cháng)和存活，胰島素抵抗導致神經(jīng)營(yíng)養信號減少，從而導致周?chē)窠?jīng)的發(fā)病機制。

目前治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的方法有哪些？

預防：綜上所述，高血糖和胰島素缺乏在DPN的發(fā)病中起著(zhù)重要作用?？刂蒲呛透淖兩罘绞绞穷A防DPN的主要重點(diǎn)。

血糖控制：對于1型糖尿病，78%的患者通過(guò)加強嚴格的血糖控制來(lái)降低糖尿病的發(fā)病率。然而，通過(guò)控制血糖狀態(tài)，DPN的相對風(fēng)險降低了5–9%。強化胰島素治療可以預防或延緩DPN的發(fā)展。

藥理學(xué)方法：DPN會(huì )降低生活質(zhì)量并加劇抑郁和社會(huì )功能障礙。除了生活方式管理或血糖控制之外，DPN還需要一種藥理學(xué)方法。有四類(lèi)藥物可用于DPN： 1. 抗驚厥藥；2.抗抑郁藥；3. 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs)；4.阿片受體激動(dòng)劑和外用劑。

盡管所有這些DPN藥物都可以減輕癥狀，但沒(méi)有一項研究顯示出預防DPN進(jìn)展的有效性。

血管生成和神經(jīng)營(yíng)養因子治療：神經(jīng)營(yíng)養因子如NGF、IGF1和 IGF2以及睫狀神經(jīng)營(yíng)養因子 (CNTF) 或神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子 (GDNF) 已被證明可以改善動(dòng)物模型中的 DPN。

VEGF在一定程度上顯示出改善DPN的益處。肌內注射FGF-2可增加坐骨神經(jīng)的血流量并提高神經(jīng)傳導速度。此外，預防和最大限度地減少代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)元細胞損傷、神經(jīng)灌注和缺血對于DPN可能是可行的 。

干細胞療法治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病

在幾項研究中，干細胞療法似乎非常有希望用于治療DPN。干細胞可以分化成修復受損周?chē)窠?jīng)和血管所必需的細胞。將成體干細胞和生長(cháng)因子注入受損區域以減輕疼痛并改善流向神經(jīng)的血液。在我們的綜述中，我們討論了各種類(lèi)型的干細胞及其參與DPN治療的機制。

骨髓單核細胞治療

骨髓來(lái)源的細胞療法因其獨特的性質(zhì)而成為最被接受的療法。使用循環(huán)細胞或BM衍生細胞的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們可以從患者的骨髓中采集并重新引入患者體內。因此，沒(méi)有移植物排斥的機會(huì )。骨髓 (BM) 是單核細胞 (MNC) 的來(lái)源。BM-MNC是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用于指代骨髓中的所有細胞均具有單分葉或圓形細胞核以及細胞質(zhì)中顆粒不足。骨髓來(lái)源的單核細胞 (BM-MNC) 是一組異質(zhì)細胞，主要包括內皮祖細胞 (EPC)、間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC)。

使用BM-MNCs作為細胞治療來(lái)源的一個(gè)優(yōu)勢是它們很容易獲得。它們可以通過(guò)離心從骨髓中分離出來(lái)，不需要離體培養系統。一些研究表明在DPN的情況下使用BM-MNCs的有益效果。他們通過(guò)增加血管生成因子（例如 VEGF、FGF-2和血管生成素-1）的水平來(lái)改善新血管形成（圖2）。

間充質(zhì)干細胞療法

間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSCs) 是一種多能細胞，普遍存在于幾乎所有產(chǎn)后器官和組織中，例如臍帶、胎盤(pán)和牙髓，所有這些都具有分化特性，這是多能的。同時(shí)，MSC是治療DPN的絕佳候選者。直到 2023年1月，根據https://clinicaltrials.gov的聲明（2022年12月16日訪(fǎng)問(wèn)），已對MSC進(jìn)行了近1158項臨床試驗。然而，其中大部分是評估MSCs在肝、神經(jīng)、腎、骨/軟骨或自身免疫性疾病中有效性的I期或II期。

牙髓干細胞療法

牙髓干細胞（DPSCs）是位于牙髓腔內的間充質(zhì)干細胞。近江等人。報道了將DPSCs移植到DPN大鼠模型骨骼肌的后肢中，改善了坐骨運動(dòng)/感覺(jué)神經(jīng)傳導速度和坐骨神經(jīng)血流。

胚胎干細胞療法

胚胎干細胞療法 (ESC) 是治療DPN的可能候選者之一，因為它可以無(wú)限再生并且適合分子操作能力。

干細胞治療的挑戰

時(shí)至今日，細胞療法僅應用于動(dòng)物模型，大部分報道對DN的治療持積極態(tài)度。然而，在這些研究中觀(guān)察到一些特殊的挑戰。在開(kāi)始人體試驗之前，必須面對這些挑戰：

1. 腫瘤形成的風(fēng)險，

2. 移植物排斥，

3. 細胞存活和達到必要性的最佳劑量，

4. 移植途徑。

移植途徑

對于移植細胞的功效和活力，必須考慮移植的情緒，無(wú)論是局部的、眼內的還是全身的。如果沒(méi)有適當的劑量和移植途徑，療效就會(huì )降低或觀(guān)察不到。對于治療糖尿病足潰瘍，目前主要使用 BM-MSCs 作為非血管注射給藥。全身給藥可能是最具挑戰性的給藥途徑之一。然而，這將需要大量細胞才能到達靶組織，并且移植細胞的功效可能會(huì )降低。

結論和未來(lái)方向

綜上所述，雖然干細胞移植治療目前還面臨諸多問(wèn)題，但隨著(zhù)相關(guān)技術(shù)和監管體系的發(fā)展，干細胞移植在醫學(xué)領(lǐng)域的研究會(huì )逐漸深入。在未來(lái)，間充質(zhì)干細胞在實(shí)驗室研究的基礎上，會(huì )越來(lái)越廣泛的應用于治療DPN的相關(guān)臨床研究中。

參考資料：Brain Sci. 2023, 13(2), 255; https://doi.org/10.3390/brainsci13020255

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