勃起功能障礙 (ED) 定義為無(wú)法開(kāi)始或維持令人滿(mǎn)意的性交勃起，是最普遍的男性性障礙。普遍接受的估計患病率在40至70歲的男性中為 50%，其中近15%的患者報告完全性勃起障礙，其余患者經(jīng)歷任何程度的勃起障礙。

近年來(lái)，隨著(zhù)心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病或前列腺癌等ED可改變危險因素的增加，導致其患病率增加。不包括心因性ED，器質(zhì)性DE是血管、內分泌、神經(jīng)和解剖結構物理?yè)p傷的結果，所有這些都包含一個(gè)復雜的結構通路網(wǎng)絡(luò )，需要整合來(lái)自神經(jīng)、海綿體肌肉和內皮的信號以產(chǎn)生陰莖勃起。

勃起功能障礙 (ED) 的藥物治療中缺乏或部分反應的改善導致了再生醫學(xué)領(lǐng)域微創(chuàng )新治療方式的發(fā)展。

在過(guò)去的十年中，已經(jīng)出現了新的治療方式，不僅針對對癥治療，而且還具有治愈目的。在這些新的治療方式中，包括沖擊波療法、富含血小板的血漿注射和干細胞療法 (SCT)。隨著(zhù)干細胞研究的進(jìn)展，人們推測干細胞可以分化為內皮細胞、神經(jīng)細胞和平滑肌細胞，以替代與 ED相關(guān)的陰莖結構組織損傷。這些細胞系的體外分化在各種動(dòng)物模型的臨床前環(huán)境中顯示出可喜的結果；然而，它們治療效果的主要來(lái)源似乎與它們在周?chē)M織中增強的旁分泌作用有關(guān)。

多年來(lái)，已經(jīng)使用了不同來(lái)源的干細胞。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一種多能成體干細胞群，能夠自我更新和分化成多個(gè)細胞系，代表了研究最廣泛和使用最廣泛的用于治療ED的細胞群。與其他細胞來(lái)源相比，由于其遺傳穩定性，它是從使用中產(chǎn)生的倫理考慮最少的細胞系，并且由于其遺傳穩定性而具有最小的致癌潛力。MSC可以從生物體中存在的多種細胞群中獲得。骨髓干細胞 (BMSC)、脂肪干細胞 (ADSC)、羊水干細胞 (AFSC)、胎盤(pán)干細胞 (PSC) 和尿液干細胞均已用于動(dòng)物或人類(lèi)臨床試驗。

干細胞療法治療勃起功能障礙：邁向未來(lái)治療的一步

2023年2月11號，西班牙塞維利亞Universitario Virgen de la Macarena醫院泌尿科在《Life》國際期刊雜志，發(fā)表了一篇關(guān)于干細胞療法治療勃起功能障礙如何走向未來(lái)的文章，文章對用于治療ED的干細胞療法進(jìn)行了文獻綜述。內容涵蓋多項干細胞療法治療勃起功能障礙的案例，表示干細胞療法是一種新型的ED治療方法，具有潛在的未來(lái)應用。

方法：西蒙-羅德里格斯等研究人員在PubMed 和Clinicaltrials.gov中搜索了術(shù)語(yǔ)“勃起功能障礙”和“干細胞療法”。文獻檢索以英文進(jìn)行，包括2010年至2022年的文章。

結果：涉及干細胞療法的ED新治療方式不僅以治愈為目的，而且旨在避免不必要的不良反應。已經(jīng)描述了幾種干細胞來(lái)源，每種都具有獨特的特性和潛在的應用，并且已經(jīng)探索了不同的遞送方法。

近年來(lái)，有限數量的介入性研究提供了使用安全性的證據，以及治療 ED的有希望的結果，盡管沒(méi)有足夠的研究來(lái)產(chǎn)生適當的方案、劑量或細胞譜系，或確定一種作用機制。干細胞療法治療勃起功能障礙的基礎研究

大量臨床前研究旨在證明干細胞療法對治療繼發(fā)于不同病因的ED的療效：衰老、糖尿病、高甘油三酯血癥、海綿體神經(jīng)損傷等。

2017年，侯等人進(jìn)一步審查了關(guān)于在CNI以外的ED大鼠模型中使用脂肪來(lái)源干細胞 (ADSC) 的現有證據，包括其他病因，如糖尿病、吸煙、放療和白膜損傷。薈萃分析結果顯示，使用ADSC可以使受損的勃起組織再生并有助于勃起功能的恢復。隨后的發(fā)現包括這些細胞分泌的一系列伴隨物質(zhì)，因此發(fā)揮了一種旁分泌作用，在亞組分析中與單獨的ADSC相比顯著(zhù)改善了勃起功能。

干細胞療法治療勃起功能障礙的臨床研究

自2010年以來(lái)，ClinicalTrials.gov共注冊了23項旨在評估干細胞療法治療ED的安全性和有效性的介入研究，其中9項研究已經(jīng)完成。表1總結了它們的主要特征、測量結果、干預類(lèi)型和結果。

用于人類(lèi)治療的干細胞的主要來(lái)源包括骨髓來(lái)源的干細胞 (BMSC) 和 ADSC；盡管如此，也使用了源自臍帶 (UCSC) 和胎盤(pán) (PSC) 的 MSC。大多數已發(fā)表的研究中采用的主要細胞輸送方法是直接海綿體內注射。大多數研究方案都是以類(lèi)似的方式設計的。

首先，在自體移植的情況下，需要從患者的骨髓組織或脂肪（脂肪細胞）中分離出所需的干細胞，在同種異體移植中需要從健康的供體中分離出所需的干細胞。這個(gè)過(guò)程之后通常是分離的克隆細胞的體外培養擴增。最后，獲得的產(chǎn)品可以?xún)煞N方式使用，直接將干細胞注射到目標患者體內，或者在海綿體內注射。

在大多數研究中，主要由試驗性I/II期臨床試驗組成，主要測量結果是對勃起功能總體影響的耐受性和安全性。一般而言，沒(méi)有發(fā)現源自 MSC的ICI的嚴重副作用。臍帶 (UCSC) 和胎盤(pán)來(lái)源 (PSC) 干細胞

Bahk等人發(fā)表的第一個(gè)人體臨床試驗。2010年首次在實(shí)驗環(huán)境中使用同種異體UCSC治療糖尿病衍生的ED。對7名年齡在57至83歲之間的男性進(jìn)行了1.5×107細胞的ICI。大多數患者在一個(gè)月內恢復了自發(fā)勃起，并且這些結果在6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間保持不變。

此外，還觀(guān)察到治療開(kāi)始兩周后血糖水平下降，這可能解釋了MSCs在糖尿病治療中的潛在益處。

2016年，Levy等人發(fā)表的后期I期臨床試驗中，對此進(jìn)行了全面評估。在這項研究中，對8名患有完全PDEi無(wú)反應性ED的患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪(fǎng)。

分析了胎盤(pán)干細胞 (PSC) ICI后治療衍生的不良反應以及血流動(dòng)力學(xué)和功能結果。沒(méi)有發(fā)現嚴重的不良事件，并且觀(guān)察到平均陰莖動(dòng)脈血流有所改善，該改善在治療開(kāi)始后6個(gè)月內得以維持。骨髓來(lái)源的干細胞 (BMSC)

Bieri等人在糖尿病衍生的ED領(lǐng)域，AlDemour等人在糖尿病患者中進(jìn)行了兩項連續的臨床試驗，探索使用自體BMSC和同種異體沃頓氏膠質(zhì)干細胞 (WJSC) 治療ED。

在第一次試驗中，發(fā)現BMSC的ICI是安全有效的，在國際勃起功能指數 (IIEF-15) 和勃起硬度評分 (EHS) 問(wèn)卷調查中有顯著(zhù)改善。

第二，首次在22名患有ED的糖尿病患者的總樣本中探索了WJSC的兩次連續ICI的使用。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中觀(guān)察到通過(guò)IIEF-15和EHS問(wèn)卷和雙重多普勒陰莖超聲成像 (DPE) 測量的耐受性、安全性和有效性的陽(yáng)性結果。

脂肪來(lái)源的干細胞 (ADSC)

正如我們之前提到的，用于ED治療的另一個(gè)研究最多的MSC來(lái)源是脂肪組織。ADSC是代謝活躍的細胞，在受損組織血管重建、細胞凋亡抑制和免疫調節過(guò)程中具有重要作用。脂肪干細胞通過(guò)分泌細胞外基質(zhì)因子、大量細胞因子和其他生長(cháng)因子（包括VEGF和bFGF）發(fā)揮重要的旁分泌作用，所有這些都具有血管生成和抗細胞凋亡特性。

在Garber等人于2015年進(jìn)行的一項小型研究中，1.5×107將ADSC注射到6名糖尿病患者體內。ICI由培養后獲得的ADSC組成，而不是分離 SVF。6名患者中有4名在一個(gè)月內恢復了自發(fā)性晨勃，在ICI后最后一個(gè)月借助PDEi治療能夠進(jìn)行性交長(cháng)達12個(gè)月。這些結果與Haahr領(lǐng)導的丹麥小組發(fā)表的結果一致，表明自體ADSC的ICI對根治性前列腺切除術(shù)后的ED患者是一種安全有效的治療方法。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中沒(méi)有觀(guān)察到不良事件。IIEF-15評分結果在治療后6個(gè)月顯著(zhù)改善，并且改善持續到12個(gè)月。

重要的是要注意，在納入時(shí)術(shù)前勃起功能和尿失禁正常的患者中觀(guān)察到了這種改善。同一工作組正在進(jìn)行的III期研究已獲得授權，目前正在對更大的前列腺切除術(shù)后受試者樣本進(jìn)行研究。

其他干細胞來(lái)源

大多數已發(fā)表的研究都使用了來(lái)自骨窄組織和脂肪組織的干細胞，但已經(jīng)測試了來(lái)自各種菌株的其他類(lèi)型的干細胞。

Ory等人的一項回顧性研究。分析了使用經(jīng)心內膜人間充質(zhì)干細胞 (hMSC) 注射干細胞治療勃起功能障礙的心肌病患者的效果。hMSC 是自體和同種異體的，具有不同劑量的20、100和2億個(gè)細胞。該事后分析首次使用隨機、安慰劑對照數據研究SCT對勃起功能的影響。

Zasieda等人的研究。報道了使用間充質(zhì)干細胞來(lái)源的外泌體 (MSC-DE) 每周一次靜脈注射，持續六周，MSC-DE注射聯(lián)合低強度沖擊波療法 (LISWT) 每周兩次，3000次沖擊和3Hz頻率。與基線(xiàn)相比，IIEF評分顯著(zhù)增加，并在治療后顯著(zhù)改善峰值收縮速度和降低舒張末期陰莖速度。

2021年，Mirzaei等人使用從口腔粘膜分離的干細胞的海綿體內注射，劑量為50-6000萬(wàn)個(gè)細胞。這項包含對照組的隨機臨床試驗的結果得出結論，海綿體內干細胞注射改善了糖尿病患者的性功能以及陰莖動(dòng)脈的PSV和RI指數，并且沒(méi)有觀(guān)察到副作用。

討論

一般而言，干細胞療法治療ED的介入性研究已經(jīng)顯示出可喜的結果，并觀(guān)察到勃起功能的改善。這些改善可以通過(guò)血液動(dòng)力學(xué)參數（平均陰莖動(dòng)脈流量）或通過(guò)性功能問(wèn)卷（IIEF-15或EHS）來(lái)衡量。盡管大多數研究支持MSC-ICI的安全性和治療效果，但現有研究難以標準化。

干細胞療法是一種實(shí)驗性治療方式。由于其實(shí)驗性質(zhì)，缺乏使用和制造標準化，導致干細胞處理實(shí)驗室之間可能存在差異。多樣性可能導致不一致和可變的響應，以及實(shí)驗環(huán)境中的可復制性差。應努力優(yōu)化 MSC制造和加工，建立質(zhì)量標準并促進(jìn)立法措施以獲得更好的結果和同質(zhì)性。

結論

用于治療勃起功能障礙的干細胞療法代表了一種有前途的潛在療法。然而，缺乏確鑿的高水平證據，這些類(lèi)型的干預措施只能在實(shí)驗環(huán)境中考慮?；A研究和動(dòng)物模型的結果令人印象深刻，但需要更多的人體研究才能將其作為治療ED的一種選擇。

參考文獻：Pérez-Aizpurua, X.; Garranzo-Ibarrola, M.; Simón-Rodríguez, C.; García-Cardoso, J.V.; Chávez-Roa, C.; López-Martín, L.; Tufet i Jaumot, J.J.; Alonso-Román, J.; Maqueda-Arellano, J.; Gómez-Jordana, B.; Ruiz de Castroviejo-Blanco, J.; Osorio-Ospina, F.; González-Enguita, C.; García-Arranz, M. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction: A Step towards a Future Treatment. Life 2023, 13, 502. https://doi.org/10.3390/life13020502

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