介紹：骨關(guān)節炎 (OA) 是一種生物力學(xué)退行性關(guān)節疾病。OA的特征在于關(guān)節軟骨退化、滑膜炎、軟骨下骨病變、骨贅和關(guān)節囊肥大。由于人口老齡化、缺乏運動(dòng)和持續的肥胖流行，受KOA影響的人數可能會(huì )增加。KOA進(jìn)展引起的慢性疼痛會(huì )影響患者的活動(dòng)能力，最終導致患者殘疾。

什么是膝骨關(guān)節炎？間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關(guān)節炎的臨床應用

膝骨關(guān)節炎 (KOA)不再被認為是一種與年齡相關(guān)的退行性疾病，而是歸因于多因素病因；各種系統和局部因素之間的相互作用。

系統性風(fēng)險因素包括年齡、性別、種族/民族、遺傳、先天發(fā)育和飲食。60歲以上的女性更有可能出現癥狀性KOA，為47%，而男性為40%。這可能是由于更年期期間觀(guān)察到的荷爾蒙失調。當患者的體重指數為30或更高時(shí)，出現癥狀性KOA的風(fēng)險會(huì )進(jìn)一步增加60%。

局部因素包括肥胖、受傷、職業(yè)和物理/機械因素。

骨關(guān)節炎治療現狀

KOA通常使用射線(xiàn)照相參考標準進(jìn)行診斷；Kellgren–Lawrence (K/L) 評分方案，這是一個(gè)整體聯(lián)合評分系統。OA的K/L分級方案測量從0到4的五個(gè)級別。

目前KOA的醫學(xué)治療側重于癥狀控制而不是疾病緩解。

對于K/L0-1級，護理通常僅限于偶爾使用鎮痛藥，例如對乙酰氨基酚、NSAID或阿片類(lèi)藥物。還鼓勵患者鍛煉和加強股四頭肌，參加物理治療，在某些情況下，建議減輕體重。還建議一些患者佩戴外翻導向力支具。

隨著(zhù)KOA進(jìn)展到≥2級，關(guān)節內 (IA) 皮質(zhì)類(lèi)固醇注射和鎮痛藥通常用于對癥治療。K/L等級≥2被認為是骨贅，更嚴重的等級表明關(guān)節間隙變窄、囊腫、硬化和關(guān)節畸形。

在用盡非手術(shù)治療方案后，3-4級單間室或全膝關(guān)節置換術(shù) (TKA) 成為患者的可行選擇。TKA手術(shù)不僅具有侵入性且成本高昂，而且還存在嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。據估計，20%的患者將在手術(shù)后12個(gè)月內繼續面臨持續性疼痛（甚至可能需要翻修TKA）或喪失功能。有癥狀的KOA患者的TKA手術(shù)直接占OA相關(guān)護理費用的61%。

干細胞療法治療骨關(guān)節炎時(shí)無(wú)重大不良反應，并有改善臨床癥狀、促進(jìn)軟骨再生的巨大潛能。

間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的方法有哪些

采用基于干細胞的療法背后的目標是有可能從豐富的細胞來(lái)源開(kāi)發(fā)出一種具有成本效益的新型療法，具有“低免疫原性”的好處，同時(shí)是微創(chuàng )的。

間充質(zhì)干細胞療法通過(guò)三種主要干預途徑提供給KOA患者：組織工程間充質(zhì)干細胞移植（MSC凝膠支架）、關(guān)節內 (IA) 注射（無(wú)支架或聯(lián)合纖維蛋白凝膠、HA或PRP）和細胞-將外泌體自由注射到受損的關(guān)節中。

間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關(guān)節炎的臨床應用

方法：通過(guò)PubMed數據庫進(jìn)行了在線(xiàn)搜索，將搜索限制在過(guò)去5年內的英語(yǔ)和人體臨床試驗中。21項臨床試驗通過(guò)了納入標準。結合起來(lái)，這些試驗涉及589名患者的參與，在4個(gè)月到7年的時(shí)間內監測治療進(jìn)展。通過(guò)MRI觀(guān)察軟骨體積和缺陷以提供客觀(guān)評估。使用KOOS、VAS和WOMAC評分量表監測疼痛和膝關(guān)節功能，提供主觀(guān)評估。

結果：從臨床試驗中獲得的MRI掃描表明，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，KOA患者的軟骨退化進(jìn)展緩慢，軟骨再生出現早期跡象。干預后未觀(guān)察到重大不良反應。接受間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎患者的總體KOOS、WOMAC和VAS評分降低，表明與安慰劑組患者相比，膝關(guān)節功能和疼痛減輕的主觀(guān)改善。

研究問(wèn)題：間充質(zhì)干細胞療法是治療膝骨關(guān)節炎的有效方法嗎？

表格1：比較和總結了本綜述中干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗。

學(xué)習	入組患者	方法	干涉	結果	結論	局限性
Freitag J. 等人，2019年	30歲（18歲以上）	隨機對照試驗 (RCT)	自體ADMSCs的關(guān)節內注射：安慰劑對比單次（基線(xiàn)）對比雙倍劑量（100 x106個(gè)ADMSCs）在基線(xiàn)和6個(gè)月。	12 個(gè)月時(shí)膝關(guān)節的疼痛顯著(zhù)減輕和功能改善。MRI 和 KOOS 表明疾病得到改善。雙劑量治療實(shí)現了更一致的 OA 穩定。	KOA安全有效的治療。沒(méi)有觀(guān)察到不利的AE。	首次發(fā)表 RCT 研究自體擴增的 ADMSCs 對 KOA 的影響。需要進(jìn)行直接比較的額外研究。
Frietag J. 等人，2015年	40歲（18-50歲）	試點(diǎn)、單中心隨機對照試驗	安慰劑對比關(guān)節鏡 MF 對比關(guān)節鏡 MF w/關(guān)節內注射自體 ADMSCs。	MRI 和 KOOS 的主要結果正在通過(guò) 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)進(jìn)行評估。假設：使用 ADMSCs 治療可能導致 II 型膠原蛋白沉積增加和透明樣軟骨再生。將記錄 AE。	審判正在進(jìn)行中。	試驗中缺乏盲法，由于樣本量小而導致計算數據不足，并且更大的 III 期 RCT 需要更多資金。
Lamo- Espinosa J. 等人，2016 年	30 (50-80 歲)	多中心隨機對照試驗	自體 BM-MSC 的關(guān)節內注射：安慰劑（僅 HA）對比低劑量（HA w/10 x10 6 BM-MSC）對比高劑量（HA w/100 x10 6 BM-MSC）。	兩個(gè)治療組在 12 個(gè)月時(shí)的 VAS 和 WOMAC 評分均有改善。MRI顯示高劑量治療組關(guān)節損傷減少。X 射線(xiàn)顯示只有對照組的關(guān)節間隙寬度減少。	使用 HA 和 BM-MSCs 治療 KOA 是安全可行的，尤其是在高劑量治療組。	倫理問(wèn)題阻礙了雙盲試驗。
Lamo- Espinosa J. 等人，2018 年	與 Lamo-Espinosa J. 等人（2016 年）相同的患者； 3 名患者選擇退出長(cháng)期隨訪(fǎng)	多中心隨機對照試驗	4 年的長(cháng)期隨訪(fǎng)，無(wú)需額外干預。 研究 KOA 患者的臨床和影像學(xué)演變，作為 HA+ BM-MSCs 治療的后續行動(dòng)。	低劑量組和高劑量組的 VAS 和 WOMAC 評分均呈陽(yáng)性結果。在低劑量和高劑量治療組之間沒(méi)有觀(guān)察到臨床意義。	與對照組相比，膝關(guān)節的臨床和功能改善。	進(jìn)入 III 期的進(jìn)一步研究需要更好地了解 BM-MSCs 在治療 KOA 中的功效。
Al Najar M. 等	13歲（平均年齡50歲及65歲以下）	前瞻性 I 期開(kāi)放標簽臨床試驗	兩次關(guān)節內注射自體 BM-MSC，間隔 1 個(gè)月（總計 61×10 6 ± 0.6×10 6）。	觀(guān)察到軟骨厚度和 KOOS 評分的改善。治療后24個(gè)月內未觀(guān)察到持久性AE。	安全用藥、臨床軟骨厚度和膝關(guān)節功能改善。	沒(méi)有對照組，并且招募的患者數量有限。需要更大的樣本量才能更好地了解 BM-MSCs 治療 KOA 的療效。
Shetty A. 等人	60歲（19-61歲）	前瞻性 I 期開(kāi)放標簽臨床試驗	MCIC – 利用 CO2 注入的關(guān)節鏡手術(shù)。	術(shù)后臨床評估顯示KOOS、LKSS 和 IKDC的P < 0.05 有顯著(zhù)改善。	觀(guān)察到軟骨的再生。有效的單階段治療。手術(shù)過(guò)程中沒(méi)有記錄到嚴重的 AE。	沒(méi)有足夠的研究支持長(cháng)期影響，并且該程序的健康經(jīng)濟理由不足。沒(méi)有安慰劑組。
Wang Y. et al	17歲（18-40歲）	雙盲隨機對照試驗	關(guān)節內注射：安慰劑（僅 HA）組與同種異體 MPC+HA (75×10 6 ) 組。	4 例患者出現中度關(guān)節痛和腫脹。與安慰劑組相比，MPC+HA 患者的 KOOS、ADL 和 SF-36 評分有所改善 ( P < 0.05)。	治療是安全且耐受性良好的。改善臨床和結構結果。	需要進(jìn)一步的研究來(lái)調整對負責關(guān)節軟骨再生恢復的病理過(guò)程的理解。
Gupta PK 等	60歲（40-70歲）	多中心、雙盲隨機對照試驗	關(guān)節內注射：安慰劑（僅 HA）對比不同劑量的 Stempeucel（25、50、75 或 150 x 10 6 個(gè)細胞），然后是 2mL HA	在 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)中，與安慰劑相比，Stempeucel 給藥導致所有治療組的定性參數（VAS、ICOAP 和 WOMAC）有所改善。較高劑量組表現出輕度至中度的 AE。	75×10 6 MSC 治療組在臨床結果方面表現出最有效的改善。	需要更大的樣本量來(lái)證明 Stempeucel 在治療 KOA 中的療效。
Pers YM 等	18歲（50-75歲）	雙中心、不受控制、開(kāi)放的 I 期試驗	ASC 的關(guān)節內注射：低劑量 (2×10 6 )、中劑量 (10×10 6 ) 和高劑量 (50×10 6 )。	記錄了所有治療組的臨床改善和疼痛水平的降低。僅在低劑量治療組中觀(guān)察到具有統計學(xué)意義的改善。	研究證明了治療的安全性、藥物耐受性和療效。	短期研究（6 個(gè)月）、無(wú)對照實(shí)驗和小樣本量。
Davatchi F. 等	4 (55-65 歲)	為期 6 個(gè)月的初步研究的長(cháng)期隨訪(fǎng)（5 年）	僅在較差的膝關(guān)節中移植 MSCs (8/9×10 6 MSCs)。	與未治療的膝關(guān)節相比，治療膝關(guān)節的 VAS、功能結果得到改善，疼痛評分 (PGA) 降低。	利用 MSCs 進(jìn)行早期干預將證明有希望的長(cháng)期結果。	未來(lái)的研究需要更大的人群。
宋艷等	18歲（40-70歲）	前瞻性非對照臨床試驗	3 次關(guān)節內注射 ADMSC：低劑量 (1×10 7 )、中劑量 (2×10 7 ) 和高劑量 (5×10 7 )，持續 96 周。	改善膝關(guān)節的疼痛、功能和軟骨體積。高劑量組表現出最高的改善。	ADMSCs 治療證明了膝關(guān)節的安全性和功能改善。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Hernigou P. 等	30 (18-41歲)	前瞻性隨機對照試驗	繼發(fā)于 ON 的雙側 KOA；一個(gè)膝蓋接受了 TKA，另一個(gè)接受了軟骨下骨的骨髓移植（6500MSCs/mL）。	TKA 后手術(shù)并發(fā)癥更常見(jiàn)。在另一膝的 BM 移植治療注射部位的軟骨和骨髓損傷中觀(guān)察到改善。	與 TKA 手術(shù)相比，BM 移植物治療是有效的，AE 更少，恢復更快。	侵入性外科手術(shù)和恢復時(shí)間長(cháng)。
Vega A. 等	30 (18-75 歲)	多中心隨機對照試驗	關(guān)節內注射：安慰劑組（僅 60mg HA）與治療組（同種異體 BM-MSCs 40 x10 6和 HA）隨訪(fǎng) 12 個(gè)月。	用同種異體 MSCs 治療證明了安全性、可行性和臨床療效。 T2 測量表明軟骨質(zhì)量有所改善。	同種異體 BM-MSC 療法是自體 MSCs 的有效替代方法，因為它更方便、侵入性更小。	未來(lái)需要利用同種異體和自體 MSC 進(jìn)行研究，以更好地比較 每種類(lèi)型 MSC 的功效。
Bastos R. 等	18 歲（年齡 57.6 ± 9.6 歲）	隨機非對照試驗	關(guān)節內注射：僅自體 MSCs vs 自體 MSCs + PRP 隨訪(fǎng) 12 個(gè)月	MSC 和 PRP+MSC 均表明疼痛、功能和日常生活活動(dòng)有顯著(zhù)改善 (p < 0.05)。觀(guān)察到最少的 AE。	在治療中加入 PRP 并未表明 MSC 治療的臨床療效更好。兩種治療方法都是安全的、微創(chuàng )的和可耐受的。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Soler R. 等人	15 歲（中位年齡 = 52 歲）	前瞻性 I–II 期、開(kāi)放標簽、單劑量、單臂臨床試驗	關(guān)節內輸注：（40.9×10 6 ± 0.4×10 6）自體BM-MSCs。	治療減輕了疼痛的強度。身體改善在治療后持續 12 個(gè)月。記錄了輕微的 AE。	治療證明了安全性、耐受性、軟骨修復和 QoL 的改善（干預后長(cháng)達 4 年的長(cháng)期益處）。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Koh YG 等	80歲（18-50歲）	非盲隨機對照試驗	關(guān)節鏡檢查：安慰劑組（僅 MF）與治療組（ADSCs + MF）進(jìn)行了為期 24 個(gè)月的隨訪(fǎng)和評估。	與安慰劑組相比，治療組的 KOOS 評分和軟骨覆蓋率有所改善。兩組之間的 ADL 分數沒(méi)有顯著(zhù)差異。	治療組在疼痛、功能和放射成像方面表現出改善。在治療組的膝關(guān)節軟骨中觀(guān)察到顯著(zhù)的結構修復。	需要更大的樣本量和長(cháng)期隨訪(fǎng)來(lái)證明治療效果。
Emadedin M. 等人	43 （平均年齡 = 53 歲）	單中心、I/II 期、三盲 RCT	關(guān)節內植入：安慰劑（5mL 鹽水）與治療組（40×10 6 個(gè)自體 BM-MSC）。	治療組在 6 個(gè)月的隨訪(fǎng)中表現出總 WOMAC 評分的改善。沒(méi)有記錄到主要的 AE。	與安慰劑組相比，MSCs 治療為患者提供了顯著(zhù)的臨床改善。	需要短期研究（6 個(gè)月）和更大的隊列來(lái)更好地評估治療效果。
Shadmanfar S. 等人	30 (18-65 歲)	單中心、I/II 期、三盲 RCT-w/類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 患者。	關(guān)節內植入：安慰劑（生理鹽水）與治療組（40×10 6 個(gè)自體 BM-MSC）。	與安慰劑相比，接受治療的患者在 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)期間表現出改善的 WOMAC 和 VAS 評分。在治療組中注意到甲氨蝶呤和潑尼松的使用減少。	MSCs 植入證明了安全性、耐受性和臨床療效的積極趨勢。	12 個(gè)月后，改善無(wú)法顯著(zhù)持續。
Mastas J. 等	26 歲（40-65歲）	試驗 I/II 期，雙盲，隨機對照試驗	關(guān)節內注射： 安慰劑（僅在基線(xiàn)和 6 個(gè)月時(shí)使用 HA）對比第 1 組（基線(xiàn)時(shí)的 UC-MSC 和 6 個(gè)月時(shí)的 HA）對比第 2 組（基線(xiàn)和 6 個(gè)月時(shí)的 UC-MSC）。治療注射包含：20×10 6 個(gè)UC-MSC、3 cc 生理鹽水和 5% AB 血漿。	在 12 個(gè)月的評估中，與安慰劑組相比，第 2 組患者報告膝關(guān)節功能顯著(zhù)改善，疼痛水平降低。治療組和安慰劑組之間的 MRI 無(wú)差異。沒(méi)有報告嚴重的 AE。	UC-MSC 治療證明了安全性和臨床療效。	治療的效果是在一小部分人群中研究的。需要涉及更多人群的重復試驗。
Khalifeh-Soltani S.等	20 (35-75 歲)	雙盲，隨機對照試驗	關(guān)節內注射： 安慰劑（僅生理鹽水）與治療組（0.5–0.6 × 10 8） 同種異體胎盤(pán)來(lái)源的 MSC。	24 周后，在治療組中觀(guān)察到臨床改善、疼痛減輕和軟骨厚度增加 10%。觀(guān)察到輕微的 AE。	同種異體胎盤(pán)來(lái)源的 MSC 在 24 周的隨訪(fǎng)后證明了安全性和臨床療效。	小樣本量和 24 周的短期研究。
公園YB。 等	7 (18-80 歲)	開(kāi)放標簽、單臂、單中心、I/II 期非對照臨床試驗	使用 Cartistem（HA 凝膠 + hUC-MSC）的關(guān)節鏡檢查程序； A 組（低劑量 – 1.15–1.25 ×10 7）對比 B 組（高劑量- 1.65–2.00×10 7） 隨訪(fǎng) 7 年。	1 年后關(guān)節鏡檢查可見(jiàn)軟骨缺損愈合和透明樣軟骨。dGEMRIC 在3年時(shí)顯示具有高 GAG含量的再生軟骨。7年后軟骨無(wú)明顯退化，疼痛減輕。 在治療期間在患者中觀(guān)察到輕度AE。	使用 Cartistem（培養擴增的同種異體 hUCB-MSC 和 HA 水凝膠的復合物）的首次人體臨床試驗。臨床結果顯示膝關(guān)節在七年多的時(shí)間里得到改善和穩定。	需要對更多患者進(jìn)行進(jìn)一步調查，以研究 Cartistem 的療效。這項研究?jì)H評估了 3 級 KOA 患者，并且只有兩名患者同意在手術(shù)后一年進(jìn)行關(guān)節鏡檢查以進(jìn)行活檢。

數據分為三個(gè)部分：

• A部分：患者人口統計
• B部分：疼痛和功能分析–KOOS、VAS和WOMAC

膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎結果評分 (KOOS) 是一種特定于膝關(guān)節的工具，用于評估患者對其膝關(guān)節相關(guān)問(wèn)題的看法。有五個(gè)KOOS 子量表，包括癥狀、疼痛、生活質(zhì)量 (QoL)、ADL 和運動(dòng)/娛樂(lè )。KOOS是WOMAC指數的延伸，因為它評估膝蓋受傷的短期和長(cháng)期后果。KOOS評分從0到100；100代表沒(méi)有膝蓋問(wèn)題，0代表嚴重的膝蓋問(wèn)題。

西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節炎指數 (WOMAC) 是評估髖關(guān)節和膝關(guān)節骨關(guān)節炎的疼痛和功能的問(wèn)卷。

視覺(jué)模擬量表 (VAS) 是疼痛強度的一維量度，量表的水平和垂直長(cháng)度均為10厘米（100 毫米）。零分表示“無(wú)痛”，一百分表示“劇烈/極度疼痛”。

A部分：患者人口統計：參加臨床試驗的患者年齡在18至80歲之間，平均患者年齡在50歲左右。幾乎所有參加臨床試驗的患者都超重，BMI在25到31之間。唯一的例外是參加Song等人進(jìn)行的臨床試驗的患者；這些患者的平均BMI介于23和25之間。

B部分：患者間充質(zhì)干細胞治療的疼痛和功能分析（KOOS、VAS 和WOMAC評分）

KOOS：比較了不同劑量和頻率的間充質(zhì)干細胞治療下每個(gè)子量表的KOOS評分改善情況圖1–3。

圖1和圖2，兩者都證明BM衍生和AD衍生的間充質(zhì)干細胞導致患者膝關(guān)節的主觀(guān)功能改善和疼痛減輕。

根據這些數據，在更頻繁的基礎上使用較低濃度的MSC (30.5×106) 進(jìn)行治療（一次劑量在基線(xiàn)時(shí)，第二次劑量在6個(gè)月/12個(gè)月時(shí)）與較高濃度的一樣有效。在較高濃度的MSC (100 x 106) 干預下，單劑量和雙劑量的改善百分比相當。總體而言，這兩項試驗都描述了日常生活活動(dòng) (ADL)、生活質(zhì)量 (QoL)、體育和娛樂(lè )活動(dòng)的改善，以及疼痛和癥狀的減輕。

VAS：VAS是另一種可用于研究間充質(zhì)干細胞治療對膝關(guān)節疼痛影響的工具。

圖4顯示了一種趨勢，即較低濃度的自體MSC可用于達到與較高濃度的同種異體MSC相似的VAS改善水平。自體BM-MSCs (10 x106) 的效率為71.4%，而同種異體BM-MSCs (25×106) 的效率為66.2%。需要更大隊列的更多臨床試驗來(lái)比較最有效的MSCs來(lái)源，并確定地支持這一假設。接受透明質(zhì)酸 (2–4 mL) 治療的對照組/安慰劑組患者的疼痛也有所緩解。與安慰劑組相比，在治療組中觀(guān)察到的VAS疼痛減輕沒(méi)有統計學(xué)意義。

討論

本綜述中包含的所有臨床試驗都證明了間充質(zhì)干細胞治療的安全性和可行性。由于在長(cháng)期隨訪(fǎng)期間從關(guān)節健康區域的T2映射獲得的病理值沒(méi)有變化，這表明疾病穩定。KOOS、VAS和WOMAC等主觀(guān)參數表明，從基線(xiàn)到干預后隨訪(fǎng)，干細胞治療膝關(guān)節患者后疼痛減輕并功能改善。

結論

使用間充質(zhì)干細胞進(jìn)行的干預已顯示出作為一種治療形式的臨床療效和有效性的趨勢，但臨床結果既不具有統計學(xué)意義也不是最佳的。間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎是一種優(yōu)于傳統治療骨關(guān)節炎的方法。它們通過(guò)減少炎癥來(lái)穩定骨關(guān)節炎，然后修復受損的軟骨組織。

大多數試驗表明，在使用間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的一種有效形式，因為它針對的是疾病本身而不是癥狀。我們發(fā)現膝骨關(guān)節炎患者的間充質(zhì)干細胞治療在執行過(guò)程中是安全、有效且可行的。

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