文章亮點(diǎn)

腦癱 (CP) 是指一組影響運動(dòng)、姿勢和運動(dòng)功能的非進(jìn)行性障礙。它發(fā)生在童年早期，并持續到生命的盡頭。目前，CP的治療涉及多種方式，例如各種手術(shù)治療（選擇性背根神經(jīng)切斷術(shù)、選擇性周?chē)窠?jīng)切斷術(shù)等）、全身性痙攣的藥物治療、局灶性痙攣的肉毒桿菌A治療、癲癇的抗癲癇藥等。

研究動(dòng)機：目前的方法只能緩解部分癥狀，因此需要研究新方法。治療腦癱的一種新選擇是間充質(zhì)干細胞療法。

研究目標：我們的目的是研究間充質(zhì)干細胞治療腦癱病例的有效性和安全性。

研究方法：我們的樣本包括四名患者，他們在沒(méi)有外部支撐的情況下無(wú)法站立或行走。所有病例均接受使用臍帶間充質(zhì)干細胞的同種異體間充質(zhì)干細胞治療，劑量為1×10⁶/kg，鞘內、靜脈內和肌肉內注射6次。我們使用 Wee 功能獨立測量、粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統、手動(dòng)能力分類(lèi)量表和改良 Ashworth 量表對治療前后的患者進(jìn)行監測。

研究成果：干預后，雙方的痙攣測量均顯示出顯著(zhù)改善。運動(dòng)功能或認知功能沒(méi)有顯著(zhù)變化。治療后 12 個(gè)月時(shí)，粗大運動(dòng)功能和手動(dòng)能力測量值與基線(xiàn)值相比有統計學(xué)顯著(zhù)差異。

研究結論：根據我們的研究結果，臍帶間充質(zhì)干細胞療法對痙攣和運動(dòng)功能的部分改善具有積極作用。

研究觀(guān)點(diǎn)：在這項研究中，我們證明通過(guò)鞘內、肌內和靜脈途徑應用同種異體間充質(zhì)干細胞對于腦癱患者是安全有效的。未來(lái)應通過(guò)對大量參與者進(jìn)行隨機、雙盲、病例對照研究，以更高水平的證據來(lái)評估該治療方案的有效性。 

4項案例證明間充質(zhì)干細胞可能是治療腦癱的可行方法

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腦癱 (CP) 描述了一組影響運動(dòng)、平衡、姿勢和運動(dòng)功能的疾病。這些癥狀在兒童早期就會(huì )出現，患者的余生都會(huì )受到影響。雖然運動(dòng)功能障礙構成腦癱癥狀的主體，但患者常?；加衅渌“Y，如癲癇、肌肉骨骼疾病以及認知、感知、交流、感覺(jué)和行為障礙。研究報告發(fā)達國家CP的發(fā)病率為0.15%-0.25%。鑒于復雜的病因（圍產(chǎn)期卒中、胎齡、低出生體重、出生并發(fā)癥等）和癥狀變異，CP的范圍很廣。這導致重新搜索者嘗試各種治療方式。

目前治療主要包括物理治療和綜合治療?？祻陀柧殻ㄉ窠?jīng)發(fā)育和反射運動(dòng)治療），以及針對不同類(lèi)型腦癱的各種藥物治療（巴氯芬、地西泮等治療全身性痙攣；肉毒桿菌A治療局灶性痙攣；抗癲癇藥治療癲癇）。然而，已知的治療方法最多只能緩解部分癥狀，這促使人們不斷尋找新的治療方式。

干細胞療法 (SCT) 是一種新穎的治療選擇，已在涉及多種疾病的250多項研究中進(jìn)行了研究。因此，SCT具有巨大的潛力和多功能性，有望改善腦癱癥狀。

間充質(zhì)干細胞移植（MSCT）的治療效果是根據其抗炎作用、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用來(lái)評估的。根據早期研究，MSCT的作用機制涉及干細胞光柵到達中風(fēng)區域，分化為功能細胞，并與半影中的細胞相互作用，使受損區域再生。

最近的研究集中在其他影響上，包括旁分泌相互作用、MI軟骨轉移和細胞外囊泡分泌。旁分泌相互作用通過(guò)與間充質(zhì)干細胞（MSC）相關(guān)的多種不同機制發(fā)生，包括它們的細胞保護、促血管生成、抗炎和代謝作用。盡管間充質(zhì)干細胞（MSC）是一種很有前途的工具并提供了廣泛的可能性，但其功效和安全性仍需要研究。

目的：分析間充質(zhì)干細胞移植對治療腦癱患者的療效和安全性。 

方法：我們的樣本包括四名腦癱患者，他們在沒(méi)有外部支撐的情況下無(wú)法站立或行走。所有這些病例均接受了六次同種異體MSCT，使用臍帶源性MSC（UC-MSC）進(jìn)行鞘內、靜脈內和肌內注射，劑量為1×10⁶/kg。我們使用Wee功能獨立測量 (WeeFIM)、粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統 (GMFCS) 和手動(dòng)能力分類(lèi)量表 (MACS) 儀器對患者治療前和治療后進(jìn)行監測和評估。我們使用改良阿什沃斯量表 (MAS) 來(lái)測量痙攣狀態(tài)。表1：總結了這些患者的人口統計數據。

移植前過(guò)程：從第3代收集移植前的最終臍帶間充質(zhì)干細胞制劑，并以最終濃度1×10⁶in3mL、1×10⁶in20mL和1×10⁶in30mL保存在生理鹽水中。

UC-MSC的轉移和操作程序：在開(kāi)始治療之前，我們與兒科醫生、兒科神經(jīng)科醫生、神經(jīng)外科醫生、麻醉和復活專(zhuān)家以及物理醫學(xué)和康復專(zhuān)家組成的團隊進(jìn)行了多學(xué)科治療。在植入之前，我們評估了患者是否有使用景氣鎮痛或全身麻醉的禁忌癥。使用22號脊椎針穿過(guò)腰椎3/4進(jìn)行鞘內 (IT) 給藥。對于靜脈內(IV)施用，以1×10⁶個(gè)細胞/kg在60分鐘內以250cc等滲緩慢輸注肌肉內(IM)施用，并且患者住院1天。注射后，兩天內限制行動(dòng)，并警告患者親屬避免與注射部位周?chē)乃佑|。

康復程序

申請的第三天，我們開(kāi)始了密集的物理治療和鍛煉計劃?？祻驼n程包括熱身、頸部軀干穩定和姿勢控制練習。每周三天在泳池里進(jìn)行鍛煉；對于四肢嚴重痙攣的患者，進(jìn)行較長(cháng)時(shí)間的伸展運動(dòng)。我們還包括提高精細運動(dòng)技能的練習。 

患者評估：我們使用粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS）和手動(dòng)能力分類(lèi)系統（MACS）根據患者的功能水平對患者進(jìn)行分類(lèi)。 MACS描述了腦癱兒童在日?；顒?dòng)中如何使用雙手。我們使用改良阿什沃斯量表（MAS）來(lái)評估痙攣狀態(tài)，并使用Wee功能獨立測量（WeeFIM）量表來(lái)評估日?；顒?dòng)獨立性方面的生活質(zhì)量。

患者在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行評估（1周、1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月和12個(gè)月）?；贕MFSC、MAS和WeeFIM評分的神經(jīng)系統和功能評估的術(shù)后改善被認為是治療成功。

統計分析：我們使用弗里德曼檢驗來(lái)測量干預后WeeFIM、MAS、GMFCS和MACS評分的變化。

結果

案例系列展示

病例1：第一例為一名1歲女性，因出生時(shí)缺氧而診斷為CP。治療前，病例1的WeeFIM評分為18分，MAS評分為14分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。該患者使用UC-MSCs接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kg IT、IV和IM。治療四個(gè)月后，她的WeeFIM認知評分增加了1，MAS評分（兩側）下降了1。此外，她的GMFCS和MACS分數下降至3。在第二次和第三次應用后，患者沒(méi)有表現出任何副作用，除了持續約12小時(shí)的低熱，并在冷敷后消退。

病例2：第二個(gè)病例是一名4歲男性，因扁桃體切除術(shù)中繼發(fā)出血缺氧而被診斷為CP，大約在我們試驗前一年。治療前，患者的WeeFIM評分為18分，MAS評分為21分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。本例有嚴重痙攣。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和IM。干預后他的WeeFIM評分沒(méi)有變化，但他的MAS評分從術(shù)后第一周開(kāi)始下降，最終達到兩側18。他的GMFCS和MACS分數下降至3。該患者在整個(gè)隨訪(fǎng)期間沒(méi)有表現出任何副作用。

病例3：一名9歲男性，出生11個(gè)月后因不明原因心臟驟停被診斷為腦癱。治療前，該病例的WeeFIM評分為18分，MAS評分為28分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。除了肢體痙攣外，患者還表現出明顯的軀干痙攣并呈伸肌姿勢。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和 IM。干預后他的WeeFIM分數沒(méi)有變化，但他的MAS分數在四個(gè)月時(shí)下降了3分（雙方）?；颊叩腉MFCS和MACS評分沒(méi)有改善。同樣，該病例在使用3次后沒(méi)有出現任何副作用，除了低熱，冷敷后約12小時(shí)內退燒。

病例4：最后一個(gè)病例是一名9歲男性，被診斷患有CP，因出生時(shí)缺氧而發(fā)生。治療前，他的WeeFIM評分為48分，MAS 評分為17分（雙方），GMFCS評分為4分，MACS評分為4分。他使用UC-MSC接受了6次同種異體MSCT，劑量為1×106/kgIT、IV和IM。從第二個(gè)月開(kāi)始，該患者的WeeFIM運動(dòng)評分顯著(zhù)增加了32分，MAS評分（兩側）下降了2分。此外，干預后他的GMFCS和MACS分數下降至兩分。至于副作用，患者在注射后僅感到注射部位暫時(shí)疼痛。

Wee功能獨立性測量

圖3A顯示了不同時(shí)期WeeFIM運動(dòng)和認知分測驗的變化。因此，這些分數在術(shù)前和術(shù)后的變化沒(méi)有統計學(xué)意義。

改良Ashworth量表

表2列出了不同時(shí)間患者平均MAS評分的變化。

因此，干預后兩側的MAS評分均顯著(zhù)下降。

粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統和手動(dòng)能力分類(lèi)系統

圖3B顯示了患者在不同時(shí)間的GMFCS和MACS評分。因此，術(shù)前和術(shù)后測量之間的這些評分存在一些統計學(xué)上的顯著(zhù)變化。為了確定顯著(zhù)改善的截止時(shí)間，我們將術(shù)前結果與每個(gè)隨訪(fǎng)期單獨進(jìn)行比較。對于GMFCS，所有病例的術(shù)前和術(shù)后第一周評分均相同。

雖然GMFCS評分在第一周后有所下降，但與基線(xiàn)測量相比，這些變化并不具有統計學(xué)意義。然而，12個(gè)月時(shí)的GMFCS評分顯著(zhù)低于基線(xiàn)。換句話(huà)說(shuō)，我們病例的GMFCS評分在干預第一周后繼續下降，但這種改善僅在12個(gè)月時(shí)才具有統計學(xué)意義。MACS分數也遵循類(lèi)似的趨勢。術(shù)前和術(shù)后第一周的測量結果沒(méi)有差異。然后，到第四個(gè)月為止，改善不顯著(zhù)。同樣，12個(gè)月時(shí)的MACS評分顯著(zhù)低于基線(xiàn)。因此，我們病例的MACS評分在治療第一周后繼續下降，但這種變化僅在干預后一年才具有統計學(xué)意義。

討論

腦癱是一組影響運動(dòng)、平衡和姿勢的疾病。 UC-MSCs已被研究用于CP治療，盡管關(guān)于其益處的臨床證據有限或不確定。一項隨機研究調查了CP患者UC-MSC移植的安全性和有效性，并觀(guān)察到治療結合康復后粗大運動(dòng)和功能的改善。還有研究人員強調，腦代謝活動(dòng)的恢復可能對腦癱患者腦功能的發(fā)育至關(guān)重要，治療窗、輸血途徑和劑量是臨床實(shí)踐的關(guān)鍵參考。我們相信我們的研究結果可以提供類(lèi)似的參考。

一項試驗重點(diǎn)關(guān)注91名因缺氧缺血性腦病、中風(fēng)或腦室周?chē)踪|(zhì)軟化而診斷為CP的兒童，接受同種異體臍帶血 (AlloCB) 治療后的運動(dòng)功能。作者使用粗大運動(dòng)功能Measure-66和皮博迪運動(dòng)發(fā)育量表第二版來(lái)測量運動(dòng)功能。因此，AlloCB和UC-MSC治療被證明是安全的。他們觀(guān)察到治療后六個(gè)月運動(dòng)功能沒(méi)有顯著(zhù)變化，并且AlloCB與一年后粗大運動(dòng)功能Measure-66評分的更大增加相關(guān)。

我們在治療后長(cháng)達12個(gè)月的不同時(shí)間使用GMFSC、MAS和WeeFIM進(jìn)行神經(jīng)學(xué)和功能評估。根據WeeFIM 評分，我們觀(guān)察到痙攣狀態(tài)顯著(zhù)改善（P=0.046），但運動(dòng)功能沒(méi)有顯著(zhù)差異（P>0.05）。 GMFSC評分顯示有所改善（P=0.046），但認知功能無(wú)顯著(zhù)變化（P>0.05）。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療腦癱是一種新的、有前途的治療方式。在六次應用后的一年監測期間，我們沒(méi)有觀(guān)察到任何病例出現并發(fā)癥。同樣，之前的研究報告沒(méi)有嚴重的副作用。腰痛和體溫輕度升高等癥狀被視為 IT 應用帶來(lái)的輕微副作用。

UC-MSC釋放神經(jīng)營(yíng)養因子并增加肌肉質(zhì)量，對認知功能表現出神經(jīng)保護和神經(jīng)再生活性。 UC-MSCs促進(jìn)Par神經(jīng)元再生金森病和中風(fēng)動(dòng)物模型。此外，UC-MSCs已被證明對中樞和周?chē)窠?jīng)系統有積極作用。一些臨床試驗在對照組中應用康復治療來(lái)衡量干細胞移植聯(lián)合康復治療的療效。在這些研究中，與僅接受康復治療的患者相比，接受干細胞移植的患者表現出顯著(zhù)改善。

然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明干細胞移植與康復的結合是否能夠比單獨的干細胞移植產(chǎn)生更好的治療效果。之前的研究還利用MAS來(lái)測量肌張力，這是CP的關(guān)鍵癥狀之一。因此，研究人員報告UC-MSC移植后出現嚴重改善。只有少數臨床研究指出精細運動(dòng)能力有所改善使用胎兒腦源性神經(jīng)祖細胞后，可以進(jìn)行捏小物體和手眼協(xié)調等活動(dòng)。

結論

總之，間充質(zhì)干細胞移植在腦癱患者治療后12個(gè)月時(shí)改善了痙攣和運動(dòng)功能。認知能力沒(méi)有明顯改善。未來(lái)更大樣本的隨機對照試驗可以闡明臍帶間充質(zhì)干細胞治療的優(yōu)點(diǎn)和局限性。

參考資料：Boyal? O, Kabatas S, Civelek E, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. 同種異體間充質(zhì)干細胞可能是腦癱的可行治療方式。 世界 J 臨床病例 2024； 12(9): 1585-1596 [DOI: 10.12998/wjcc.v12.i9.1585 ]

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