神經(jīng)干細胞 (NSC) 被認為對神經(jīng)系統疾病具有最大的治療潛力，因為它們可以分化成各種神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

2023年2月，大連醫科大學(xué)第一附屬醫院劉晶教授在《StemCell Research &Therapy》期刊雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性結果：一項隨機1/2期對照試驗》的論文。

大連醫科大學(xué)：神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性結果分析

論文主要研究評估了神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性。執行基于腦電圖 (EEG) 的功能性腦網(wǎng)絡(luò ) (FBN) 分析和基于T1加權圖像的基于體素的形態(tài)測量學(xué) (VBM) 分析，以評估大腦的功能和結構變化。

方法：共25名3-12歲的CP患者被隨機分配到治療組（n=15），接受鼻內輸注裝載鼻貼的NSCs和康復治療，或對照組（n=10）接受康復治療僅治療。

主要評估是安全性（通過(guò)不良事件 (AE) 的發(fā)生率、實(shí)驗室和影像學(xué)檢查進(jìn)行評估）和粗大運動(dòng)功能測量88 (GMFM-88)、日常生活活動(dòng) (ADL) 量表的變化，兒童睡眠障礙量表 (SDSC) 和一些經(jīng)過(guò)改編的量表。

次要評估是FBN和VBM分析。

結果：在整個(gè)治療期間和隨訪(fǎng)期間，未觀(guān)察到與神經(jīng)干細胞治療相關(guān)的嚴重不良事件。

在24個(gè)月的隨訪(fǎng)期間僅發(fā)生了四次AE。治療前后實(shí)驗室檢查無(wú)明顯差異，磁共振成像未見(jiàn)鼻部及顱內異常腫塊。

與對照組相比，治療組患者在治療后24個(gè)月的GMFM-88和ADL均有明顯改善。與基線(xiàn)相比，治療組治療后24個(gè)月精細運動(dòng)功能、社交能力、生活適應能力、表達能力、GMFM-88、ADL量表評分顯著(zhù)升高，而SDSC評分顯著(zhù)降低。與基線(xiàn)相比，FBN分析顯示腦網(wǎng)絡(luò )能量大幅下降。

結論：我們的結果表明，神經(jīng)干細胞移植經(jīng)鼻內給藥具有良好的耐受性，并且可能對腦癱兒童有益。

神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的給藥途徑是什么？

鼻內給藥：神經(jīng)干細胞鼻貼片復合體移植

耳鼻喉科醫師在5分鐘內將裝有貼片的NSCs (5×105/kg) 放置在雙側鼻腔的嗅裂上。之后，要求患者仰臥并監測至少4小時(shí)。每例患兒間隔1個(gè)月接受3次NSCs移植。

改善等級區分

24名患者在24個(gè)月的臨床研究期間完成了隨訪(fǎng)。我們使用基線(xiàn)和24個(gè)月終點(diǎn)的量表數據評估了治療組和對照組的臨床改善情況。粗大運動(dòng)功能、精細運動(dòng)功能、自理能力、社交能力、表達能力和睡眠質(zhì)量的量表評分顯示，治療組和對照組在基線(xiàn)時(shí)沒(méi)有明顯差異（表1）。

如表1所示結果表明，神經(jīng)干細胞移植經(jīng)鼻內給藥可以改善患者的臨床癥狀，如運動(dòng)、語(yǔ)言、認知、自理能力，甚至睡眠質(zhì)量。

為探討神經(jīng)干細胞改善腦癱患者臨床癥狀的起效時(shí)間及其治療效果的穩定性，我們進(jìn)一步分析了治療組患者不同時(shí)間點(diǎn)的評價(jià)量表數據。我們在不同的隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)觀(guān)察到除LAS和GMFM-88-A外的所有量表均有統計學(xué)意義的顯著(zhù)增加（表2）。

表2治療組基線(xiàn)至24個(gè)月量表變化

臨床數據表明，所有顯著(zhù)改善一直持續到治療組移植后24M。結果表明，神經(jīng)干細胞鼻內給藥可導致腦癱患者的長(cháng)期改善，并且在粗大運動(dòng)的早期階段效果更為明顯。

為了進(jìn)一步探討接受神經(jīng)干細胞移植的腦癱患者腦功能的變化，我們對所有入選患者的腦電圖進(jìn)行了基于圖論的FBN分析。如圖3a所示，隨著(zhù)干預的進(jìn)行，兩組睡眠腦電圖FBN連接均呈逐漸減弱趨勢。

與基線(xiàn)相比，治療組BNE在24M有顯著(zhù)下降（P<0.05），而對照組也有下降，但差異無(wú)統計學(xué)意義。對照組D、C、E隨時(shí)間呈下降趨勢，而治療組D、C呈U型曲線(xiàn)，而E呈下降趨勢。L在兩組中均呈上升趨勢，但無(wú)顯著(zhù)差異。BNE的減少可能表明所有患者的睡眠穩態(tài)增加，尤其是接受神經(jīng)干細胞移植的兒童。

a : 所有患者睡眠期腦功能網(wǎng)絡(luò )；b : 兩組腦網(wǎng)絡(luò )能量變化；c : 兩組的度數、聚類(lèi)系數、全局效率、特征路徑長(cháng)度的變化；基線(xiàn)：治療前；6M：治療后6個(gè)月；24M：治療后24個(gè)月；P1-P14：治療組患者；P16-P25：對照組患者；節點(diǎn)：八個(gè)電極（C3、C4、P3、P4、O1、O2、P7、P8）的位置；

討論

作者在談到為何選擇鼻腔給藥時(shí)，她認為干細胞最合適的給藥途徑仍然未知。雖然鞘內給藥和靜脈內/動(dòng)脈內注射是腦癱干細胞治療最常用的給藥策略，但她認為鞘內注射引起的許多不良事件(如穿刺部位出血、感染和腦脊液漏)，這些都可能會(huì )降低腦癱兒童的手術(shù)耐受性，且移植方法引起的繼發(fā)性損傷會(huì )中和干細胞介導的部分效應。

如果通過(guò)血管內輸注，由于體積大，干細胞傾向于在具有豐富毛細血管網(wǎng)的器官中積累，尤其是肺部和肝臟，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔給藥可降低了不良事件的發(fā)生率和嚴重程度。

同時(shí)，血腦屏障的局限性使得干細胞難以通過(guò)血管內輸注進(jìn)入中樞神經(jīng)系統，降低了干細胞的利用率，像鞘內給藥這樣的侵入性操作很難被兒童耐受。鼻腔給藥提供了一種繞過(guò)血腦屏障的非侵入性方法，可以有效地將干細胞輸送至大腦，避免侵入性操作對腦組織造成二次損傷。

在該研究中，神經(jīng)干細胞治療后，功能改善可維持24個(gè)月，并繼續改善。

在神經(jīng)干細胞治療后的不同時(shí)間點(diǎn)對治療組患者的量表評估顯示，臨床癥狀的顯著(zhù)改善早在神經(jīng)干細胞移植后1個(gè)月就出現了，并且隨著(zhù)時(shí)間的推移而穩定。這些臨床結果為鼻內給予神經(jīng)干細胞治療腦癱，從臨床試驗到臨床應用提供了有力的證據。

神經(jīng)干細胞移植治療腦癱后，腦癱患者的睡眠質(zhì)量評估顯示顯著(zhù)改善，這表明睡眠穩態(tài)增加。在睡眠期間，自發(fā)活動(dòng)會(huì )消耗大量能量來(lái)重組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，增加突觸強度和恢復細胞穩態(tài)。治療組由睡眠腦電圖數據構建的FBN拓撲特征BNE的下降可能與這種回歸事件——突觸可塑性重塑有關(guān)。

神經(jīng)干細胞可以特異性分化為多種神經(jīng)細胞，甚至參與腦周細胞的重塑和新生血管形成，構建新的神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò )，提高突觸和神經(jīng)元的可塑性。突觸可塑性的增加有利于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的優(yōu)化和大腦功能的成熟。

對于基于干細胞的療法來(lái)說(shuō)，恢復功能至關(guān)重要。該研究表明，鼻內輸送神經(jīng)干細胞在促進(jìn)可塑性和穩定性的調節中起著(zhù)積極的作用，BNE的減少可能是腦癱患者大腦網(wǎng)絡(luò )功能改善的一個(gè)重要指標。

神經(jīng)損傷恢復的另一個(gè)表現是形態(tài)重建。通過(guò)對T1加權圖像的VBM分析，作者發(fā)現在神經(jīng)干細胞治療后6個(gè)月，大腦灰質(zhì)的總體積呈上升趨勢，增加了約1.51%(盡管沒(méi)有統計學(xué)意義)。一項研究提示，研究人員測量了從嬰兒期到成年后期的大腦形態(tài)，發(fā)現皮質(zhì)灰質(zhì)的體積在4歲左右達到峰值，此后開(kāi)始下降。

在本研究中，治療組患者的平均年齡為6.73±2.12歲，這表明皮質(zhì)腦體積的增加并非來(lái)自患者自身的生長(cháng)發(fā)育。此外，與視覺(jué)、語(yǔ)言、感覺(jué)、手眼協(xié)調以及社會(huì )和情感處理相關(guān)腦區的增加，為神經(jīng)干細胞對這些腦區的形態(tài)學(xué)影響提供了客觀(guān)證據。

本研究是干細胞鼻腔給藥在人體內的首次嘗試（按：原文如此，美國2016年注冊的臨床試驗NCT02795052更早），為今后干細胞鼻腔移植提供了參考依據。同時(shí)，研究者首次引入FBN分析，從睡眠腦電圖的角度評估干細胞治療后的腦功能變化，為評估干細胞治療的療效提供了客觀(guān)依據。

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參考文獻：Lv Z, Li Y, Wang Y, et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):23. Published 2023 Feb 9. doi:10.1186/s13287-022-03234-y