2025年4月1日，Sernova Biotherapeutics宣布其針對1型糖尿病的一項1/2期臨床試驗獲得數據和安全監督委員會(huì )（DSMB）的支持。正在進(jìn)行的試驗數據顯示，T1D 患者的胰島細胞存活期為一年至五年以上，并且能夠支持遵循方案規定的治療后不依賴(lài)胰島素??。

近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，干細胞治療1型糖尿病中具有顯著(zhù)的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問(wèn)題：

干細胞治療的短期效果能否轉化為長(cháng)期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療1型糖尿病短期效果轉化為長(cháng)期穩定？如何評估干細胞治療1型糖尿病患者的短期療效和長(cháng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療從短期空腹血糖達標到長(cháng)期胰島功能改善，為患者與醫療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據。

干細胞的三大機制成為治療的1型糖尿病的關(guān)鍵因素

1. 替代受損的胰島β細胞

分化為胰島β細胞：干細胞具有分化為多種細胞類(lèi)型的能力，其中胚胎干細胞（ESCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）和間充質(zhì)干細胞（MSCs）等均被研究用于分化為胰島β細胞。這些分化后的β細胞能夠分泌胰島素，從而替代因糖尿病受損的胰島β細胞，恢復胰島素的正常分泌。

促進(jìn)內源性β細胞再生：某些干細胞療法可能通過(guò)激活內源性胰腺干細胞或促進(jìn)β細胞的自我復制和再生來(lái)增加β細胞的數量。例如，研究發(fā)現胰腺中存在表達Pdx1轉錄因子的干細胞，這些細胞在特定條件下可以分化為胰島β細胞。

2. 免疫調節

抑制自身免疫反應：在1型糖尿病中，自身免疫反應會(huì )攻擊和破壞胰島β細胞。干細胞（如造血干細胞HSCs）可以通過(guò)免疫抑制機制來(lái)保護β細胞。例如，自體非清髓性造血干細胞移植被用于治療1型糖尿病，通過(guò)抑制自身免疫反應并重建正常的免疫系統，從而減少β細胞的破壞。

調節炎癥環(huán)境：間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的免疫調節能力，能夠減少胰腺的炎癥反應。它們可以分泌抗炎因子，降低促炎細胞因子（如IL-6和IL-1β）的水平，從而改善胰島素抵抗。

3. 改善胰腺微環(huán)境

分化為血管內皮細胞：干細胞可以分化為血管內皮細胞，改善胰腺的血液供應。良好的血液供應有助于β細胞的存活和功能恢復。

分泌抗凋亡因子：MSCs能夠分泌高水平的抗凋亡信號分子，改善胰腺微環(huán)境，促進(jìn)內源性胰腺干細胞的擴增。這些因子有助于保護β細胞免受損傷，并促進(jìn)其再生。

干細胞治療憑借替代受損的胰島β細胞、免疫調節和改變胰腺微環(huán)境三大機制，為糖尿病患者提供更有效的治療方案。但是，免疫排斥與個(gè)體化差異等會(huì )影響療效持續性。

評估干細胞治療1型糖尿病短期緩解和長(cháng)期穩定的療效指標有哪些？

一、短期緩解指標（1-12個(gè)月）?

?胰島素依賴(lài)程度：外源胰島素用量減少或停用時(shí)間：反映干細胞分化的胰島細胞功能恢復速度。

血糖控制水平

• ?空腹血糖達標率：移植后血糖穩定在正常范圍的比例；
• ?糖化血紅蛋白（HbA1c）下降幅度：反映近3個(gè)月全身血糖平均水平，降至非糖尿病范圍（如4.76%）為關(guān)鍵指標。

?內源性胰島素分泌能力

• ?空腹/餐后C肽水平：C肽是胰島素前體，其水平提升直接反映胰島β細胞再生和功能恢復。

血糖波動(dòng)幅度（MAGE）?：動(dòng)態(tài)血糖監測中日內血糖波動(dòng)幅度減少，表明干細胞對血糖穩態(tài)的調節作用。

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?二、長(cháng)期穩定指標（12個(gè)月以上）?

?持續無(wú)胰島素依賴(lài)時(shí)間：完全脫離外源胰島素注射的持續時(shí)間（如1年以上）。

血糖控制水平：維持血糖控制在非糖尿病水平（<6.5%）的穩定性。

免疫調節與自身抗體變化

• ?GAD65抗體轉陰率：反映自身免疫攻擊的緩解程度；
• ?調節性T細胞（Tregs）數量增加：標志免疫系統異常狀態(tài)的改善。

?并發(fā)癥改善

• ?糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等發(fā)生率：長(cháng)期血糖控制對器官損傷的預防作用；
• ?神經(jīng)傳導速度、血管功能指標：反映微循環(huán)和神經(jīng)修復效果。

?移植物存活監測

• ?超聲/核磁實(shí)時(shí)監測移植胰島活性：評估干細胞分化細胞的存活率和功能維持。

β細胞功能評估

• ?膳食刺激后C肽分泌峰值：檢測胰島β細胞對生理刺激的響應能力。

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?三、安全性指標

?短期不良反應：發(fā)熱、注射部位反應、低血糖事件發(fā)生率。

?長(cháng)期風(fēng)險：腫瘤發(fā)生率（如乳腺癌等潛在風(fēng)險）；免疫排斥復發(fā)或移植物失活風(fēng)險。

臨床數據深度解析：干細胞治療1 型糖尿病的短期控糖能否轉化為長(cháng)期穩定？

短期療效指標：血糖控制和胰島素分泌能力得到改善（1-12月）

2022年6月20日，伊朗德黑蘭 ACECR 魯瓦揚干細胞生物學(xué)與技術(shù)研究所的研究人員在國際期刊上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》的研究結果。

間充質(zhì)干細胞治療后12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，低血糖事件減少，顯著(zhù)改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。

低血糖事件：MSC 移植組的 I 級和 II 級低血糖發(fā)作次數以及總低血糖事件次數明顯較低。與晚期移植 MSCs 相比，早期移植 MSCs 顯著(zhù)減少了 II 級低血糖事件的數量。

血糖控制水平：間充質(zhì)干細胞移植后 12 個(gè)月顯著(zhù)降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個(gè)月時(shí) HbA1c 的平均變化相當大。兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著(zhù)的變化，有利于 MSC 移植

免疫學(xué)指標：MSCs 移植顯著(zhù)增加了抗炎細胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個(gè)月后仍然持續。促炎因子TNF- α水平在六個(gè)月后顯著(zhù)降低，并在 12 個(gè)月后顯著(zhù)下降。

安全性評估：兩組均未觀(guān)察到重大移植相關(guān)不良事件?？赡芘c MSC 移植無(wú)關(guān)的一個(gè)不良事件是兩名患者（每組一名）觀(guān)察到的輕微注射部位反應。P-1 在第一次注射期間觀(guān)察到 3 級蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

總結：間充質(zhì)干細胞治療后，低血糖事件減少，顯著(zhù)改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。未出現與移植相關(guān)的嚴重不良事件。可以達到干細胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標。

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2024年9月20日，北京大學(xué)昌平實(shí)驗室鄧宏魁研究組聯(lián)合在行業(yè)期刊《Cell》上發(fā)表了一篇關(guān)于《1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化學(xué)誘導多能干細胞來(lái)源的胰島移植》的研究結果。

誘導多能干細胞來(lái)源的胰島組織移植后，一年隨訪(fǎng)，目標血糖范圍時(shí)間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

血糖控制水平：患者在移植后 75 天開(kāi)始實(shí)現持續的胰島素獨立性?；颊叩哪繕搜欠秶鷷r(shí)間從基線(xiàn)值的 43.18% 增加到移植后第 4 個(gè)月的 96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長(cháng)期全身血糖水平的指標。此后，患者呈現出穩定的血糖控制狀態(tài)，目標血糖范圍時(shí)間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

安全性評估：1 年后，臨床數據滿(mǎn)足所有研究終點(diǎn)，沒(méi)有出現移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結果令人鼓舞，

結論：患者在移植后移植后 75 天開(kāi)始實(shí)現持續的胰島素獨立性，血糖控制水平得到顯著(zhù)的改善，一年后未出現移植相關(guān)的異常跡象。可以達到干細胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標。

長(cháng)期療效：無(wú)胰島素依賴(lài)時(shí)間和血糖控制水平能力持續改善（12個(gè)月以上）

2015年12月1日，廈門(mén)大學(xué)福州總醫院的研究人員在國際期刊《Diabetes Care》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞聯(lián)合自體骨髓細胞移植治療已確診的 1 型糖尿?。阂豁椫荚谠u估安全性和對胰島素分泌影響的試點(diǎn)隨機對照開(kāi)放標簽臨床研究》的研究結果。

血糖控制水平持續改善：移植后，接受治療的患者的代謝指標得到改善：在 21 名有反應的患者中，有 20 名的 AUC C-Pep增加了 105.7%；胰島素曲線(xiàn)下面積增加了 49.3%。治療組的HbA 1c降低 12.6% ?？崭寡窍陆?24.4%。僅治療組的每日胰島素需求量下降 29.2%。

安全性評估：治療耐受性良好，未見(jiàn)嚴重不良事件。

結論：移植治療后，患者血糖控制水平持續改善，未見(jiàn)嚴重不良事件，可以達到干細胞治療1型糖尿病長(cháng)期療效和安全性改善的目標。

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2023年7月28日，印度馬哈拉施特拉邦賈爾岡賈瓦勒醫院在國際期刊《Annals of Medicine and Surgery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《胰腺內自體干細胞治療 1 型糖尿病——一項實(shí)驗研究》研究成果。

本研究在過(guò)去5年中對25例1型糖尿病患者進(jìn)行了自體胰腺內干細胞治療，患者持續無(wú)胰島素時(shí)間增加，血糖控制能力持續改善

?持續無(wú)胰島素依賴(lài)時(shí)間增加：治療一年后，比較治療組患者治療前后的平均每日胰島素需求量。治療組患者的平均每日胰島素需求量下降了 59.14%，兩組差異具有高度統計學(xué)意義。六名患者停用胰島素，在治療后 6 個(gè)月至 5 年的隨訪(fǎng)中沒(méi)有再使用過(guò)胰島素。其中三名患者接受過(guò)一次治療，其余三名患者接受過(guò)兩次治療，間隔一年。

血糖控制水平能力：治療組治療前后HbA1c水平對比，治療組平均下降28.14%；治療組空腹血糖平均下降33.86％；治療組空腹血糖平均下降39.46％；治療組C肽水平平均上升287.23%；

安全性評估：在上述系列中，僅觀(guān)察到輕微的并發(fā)癥和不良反應，這些并發(fā)癥和不良反應基本上是自限性的，未見(jiàn)嚴重不良事件發(fā)生。

結論：胰腺內干細胞治療改善患者持續無(wú)胰島素依賴(lài)時(shí)間和血糖控制能力，5年的治療中未出現嚴重不良事件。可以達到干細胞治療1型糖尿病長(cháng)期療效和安全性的目標。

影響干細胞治療1型糖尿病患者患者的因素有哪些

1.干細胞類(lèi)型和來(lái)源

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）：MSCs來(lái)源廣泛，包括骨髓、臍帶血、脂肪組織等，具有免疫調節能力和分化為胰島β細胞的潛力。然而，不同來(lái)源的MSCs在治療效果上可能存在差異。
• 胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）：這些細胞具有更強的分化能力，但存在免疫排斥和倫理問(wèn)題。研究表明，通過(guò)基因工程改造的ESCs和iPSCs可以提高其免疫耐受性。

2. 免疫反應

• 免疫抑制：干細胞移植后可能引發(fā)免疫反應，導致移植細胞被排斥。目前的研究方向包括使用免疫抑制藥物、開(kāi)發(fā)免疫隔離技術(shù)（如藻酸鹽微囊化）來(lái)保護移植細胞。
• 免疫調節能力：MSCs等干細胞具有免疫調節功能，可以抑制T細胞增殖、減少炎癥反應，從而保護胰島β細胞。

3. 移植技術(shù)和設備

• 移植方法：移植途徑（如靜脈注射、胰腺內注射）和移植劑量對治療效果有顯著(zhù)影響。研究表明，胰腺內注射可能更有利于干細胞的存活和功能發(fā)揮。
• 封裝技術(shù)：封裝技術(shù)可以保護移植細胞免受免疫攻擊，同時(shí)允許營(yíng)養物質(zhì)和氧氣的交換。例如，藻酸鹽封裝技術(shù)已被證明可以延長(cháng)移植細胞的存活時(shí)間。

4. 患者個(gè)體差異

• 疾病階段：早期發(fā)病的1型糖尿病患者可能對干細胞治療有更好的反應，因為其殘余的胰島β細胞數量更多。
• 遺傳背景：患者的遺傳因素可能影響其對干細胞治療的反應。某些基因變異可能增加免疫排斥的風(fēng)險。

總結

綜上所述，干細胞治療1型糖尿病從短期至長(cháng)期，能改善患者的臨床癥狀。這一成果無(wú)疑為 1 型糖尿病患者帶來(lái)了新的希望曙光。但展望未來(lái)，長(cháng)期穩定性仍是亟待深入探究的關(guān)鍵課題。相信隨著(zhù)研究的不斷深入與技術(shù)的持續革新，干細胞治療有望徹底改寫(xiě) 1 型糖尿病的治療格局，為全球眾多患者帶來(lái)真正意義上的治愈希望 。

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參考資料：

1.Izadi, M., Sadr Hashemi Nejad, A., Moazenchi, M., et al. Mesenchymal stem cell transplantation in patients with newly diagnosed type 1 diabetes: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

2.Islet transplantation from chemically induced pluripotent stem cells under the anterior rectus sheath in patients with type 1 diabetes. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5

3.https://diabetesjournals.org/care/article/39/1/149/31805/Umbilical-Cord-Mesenchymal-Stromal-Cell-With

4.Jawale, Sagar MBBS, MS, DNB, M. Ch. Autologous stem cells in the pancreas for the treatment of type 1 diabetes – an experimental study. Annals of Medicine and Surgery 85(9): p 4355-4371, September 2023. Number: 10.1097/MS9.000000000000000837

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