前言：帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人群。其病理特征在于大腦黑質(zhì)區域多巴胺能神經(jīng)元的喪失，導致運動(dòng)功能障礙及其他非運動(dòng)癥狀。近年來(lái)，干細胞療法作為潛在治愈帕金森病的方法之一，受到了廣泛關(guān)注。2024年，在這一領(lǐng)域取得了多項突破性進(jìn)展，為患者帶來(lái)了新的治療希望。

帕金森病（PD），是一種神經(jīng)系統變性疾?。ɑ蛏窠?jīng)退行性疾?。?，可見(jiàn)于青少年到老年的各個(gè)年齡段，男性略多于女性，老年人更多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為60歲左右，其中50歲以前發(fā)病的患者比例接近20%。

隨著(zhù)社會(huì )人口結構的老齡化，帕金森病的發(fā)病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成為又一威脅我國中老年人身心健康的重要疾病。

帕金森病的癥狀包括運動(dòng)癥狀和非運動(dòng)癥狀，其中運動(dòng)癥狀是人們最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。

• 詳情請瀏覽：帕金森病的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，但到了晚期會(huì )因多種因素失效且有副作用、成癮性。

?更重要的是，傳統的治療手段均無(wú)法逆轉神經(jīng)變性，無(wú)法增加多巴胺能神經(jīng)細胞的數目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

因此近年來(lái)，研究人員將目光轉向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來(lái)替換疾病發(fā)生過(guò)程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。以下是2024年度干細胞治療帕金森病的一些最新研究進(jìn)展：

2024年干細胞治療帕金森病最新研究進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2024年1月，士澤生物醫藥有限公司與上海市東方醫院合作開(kāi)展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細胞治療中重度帕金森病”的項目獲得了國家衛生健康委員會(huì )和國家藥品監督管理局的正式批準，并開(kāi)展了相應的臨床研究。^[1]

據悉，這是中國首例臨床級iPS衍生細胞移植治療帕金森病，也是中國首例、世界第二例自體iPS衍生細胞替代性移植治療帕金森病。

• 首例受試者接受臨床級iPS衍生細胞移植后，無(wú)手術(shù)及圍術(shù)期的并發(fā)癥或其他不良安全事件;
• 各項檢測指標正常且已順利出院，平穩度過(guò)觀(guān)察期并進(jìn)入正式隨訪(fǎng)期。

2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)在美國開(kāi)展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗 (NCT06344026)。^[2]

ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)的研究性干細胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細胞。

研究評估了ANPD001對多達9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。該試驗于4月份開(kāi)始對患者進(jìn)行給藥，得到了加州再生醫學(xué)研究所向阿斯彭提供的800萬(wàn)美元資助。

• 在A(yíng)NPD001的1/2a期臨床試驗中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現出了合理的安全性。
• 接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個(gè)月后，他們沒(méi)有出現嚴重并發(fā)癥，手術(shù)期間也沒(méi)有人出現嚴重失血，即所謂的術(shù)中出血。

2024年5月10日，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科萬(wàn)新華教授團隊從5年前啟動(dòng)了一項《人類(lèi)神經(jīng)干細胞鼻腔內移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的臨床研究成果在國際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發(fā)表。^[3]

研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者?；颊弑环譃?個(gè)劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬(wàn)、500萬(wàn)和1500萬(wàn)人源神經(jīng)干細胞治療。

• 從第3個(gè)月開(kāi)始一直持續到第12個(gè)月，在所有時(shí)間點(diǎn)均觀(guān)察到運動(dòng)障礙協(xié)會(huì )統一帕金森病評定量表總分顯著(zhù)改善。
• 最顯著(zhù)的改善出現在第6個(gè)月，平均減少了19.9分。臨床結果指標的改善與細胞劑量水平之間無(wú)關(guān)聯(lián)。
• 在安全性評估中，研究團隊未發(fā)現與治療相關(guān)的、有臨床意義的安全問(wèn)題或嚴重不良事件，影像學(xué)檢查也未發(fā)現腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細胞的安全性和有效性得以證實(shí)。

研究得出結論，人類(lèi)神經(jīng)干細胞鼻腔內移植治療是可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結果的功能改善相關(guān)，在第6個(gè)月達到峰值療效。神經(jīng)干細胞鼻內移植代表了治療帕金森病的新途徑。

2024年7月22日，中國人民解放軍聯(lián)勤保??障部隊第921醫院在國際期刊《軍事醫學(xué)研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《TGF-β1介導缺氧預處理的嗅粘膜間充質(zhì)干細胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復》的臨床研究成果。^[4]

研究展示了I期首次人體臨床試驗中一組患者的研究結果，該試驗評估了將低氧預處理的嗅黏膜間充質(zhì)干細胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱內移植的安全性和有效性。共有5名患者接受了hOM-MSCs椎管內植入，移植后進(jìn)行血清和腦脊液分析，隨后的隨訪(fǎng)期為1至6個(gè)月。

病例1：是一名67歲患帕金森?。≒D）20年的女性。

• 接受hOM-MSCs植入后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活、運動(dòng)和治療并發(fā)癥改善。
• 治療1個(gè)月后，UPDRS總分從79分降至51分，Hoehn和Yahr評分量表從3級降至2級，Schwab和England日?；顒?dòng)量表從50%恢復到70%；
• 6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，UPDRS總分為69分，Hoehn和Yahr量表為2.5級，Schwab和England量表為60%，且手術(shù)耐受性良好，術(shù)后無(wú)嚴重不良事件。

病例2：是一名79歲患PD 10年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從0.75g/d降至0.25g/d，情感、日?；顒?dòng)和運動(dòng)功能增強。
• 治療1個(gè)月后，UPDRS總分從89分降至61分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日?；顒?dòng)量表恢復率從50%提升到70%；
• 術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)，UPDRS總分為78分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，手術(shù)耐受性極好且無(wú)嚴重不良事件。

病例3：是一名67歲患PD 20年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動(dòng)、運動(dòng)和治療并發(fā)癥明顯改善。
• 治療1個(gè)月后，UPDRS總分從85分降至59分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日?；顒?dòng)量表從50%恢復到70%；
• 術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)，UPDRS總分為80分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，手術(shù)耐受性極好且無(wú)嚴重不良事件。

病例4：是一名71歲患PD 4年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動(dòng)、運動(dòng)和治療并發(fā)癥改善。
• 治療1個(gè)月后，UPDRS總分從101分降至55分，Hoehn和Yahr評分量表從4級提高到2級，Schwab和England日?；顒?dòng)量表恢復率從30%提升到60%；
• 術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)，UPDRS總分為81分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，對手術(shù)耐受性良好且無(wú)嚴重不良事件。

病例5：是一名62歲患PD 13年的女性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活和運動(dòng)測試改善。
• 治療1個(gè)月后，UPDRS總分從75分降至53分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日?；顒?dòng)量表從50%恢復到70%；
• 術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)，UPDRS總分為70分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，對手術(shù)耐受性良好且無(wú)嚴重不良事件。

總體而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治療后神經(jīng)功能得到有效改善，術(shù)后未出現任何嚴重不良事件。

2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導神經(jīng)干細胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)前體細胞）治療帕金森病首例患者治療后12個(gè)月的療效評估會(huì )在首都醫科大學(xué)宣武醫院召開(kāi)。^[5]

與會(huì )專(zhuān)家們對iNSC-DAP治療所取得的顯著(zhù)成效給予了高度認可。此項iNSC-DAP治療帕金森病項目，不僅標志著(zhù)國際上首次將iNSC-DAP應用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國科學(xué)家在干細胞治療領(lǐng)域攻克底層關(guān)鍵技術(shù)的突破。

首例患者已罹患帕金森病8年，在術(shù)前遭受著(zhù)嚴重的運動(dòng)并發(fā)癥困擾。在藥物起效時(shí)（開(kāi)期），患者尚能活動(dòng)；但藥效消失后（關(guān)期），則無(wú)法獨自站立，生活無(wú)法自理。經(jīng)過(guò)系統評估，該患者符合入組條件。

• 2023年7月，趙國光教授帶領(lǐng)團隊利用手術(shù)機器人與立體定位技術(shù)，成功將iNSC-DAP精準移植至患者腦內紋狀體區域。
• 術(shù)后一年來(lái)，患者的開(kāi)期時(shí)間明顯延長(cháng)，關(guān)期癥狀也顯著(zhù)改善，能夠獨自站立及行走，姿勢穩定性大幅提升，整體生活質(zhì)量得到了顯著(zhù)提升。
• 陳彪教授指出，該患者在移植治療前已接受了長(cháng)達2年多的密切隨訪(fǎng)，這為移植后療效的縱向比較提供了有力證據，展示了細胞移植的顯著(zhù)效果。
• 影像學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，移植的多巴胺能神經(jīng)細胞在患者體內成功存活并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，有效修復了神經(jīng)功能。同時(shí)，患者術(shù)后未出現任何嚴重不良反應，充分證明了該治療方法的安全性。

項目團隊后期將嚴格遵照研究方案，加快更多入組患者的移植和評估，推進(jìn)后續研究，完善帕金森病的細胞治療體系。

另悉，利用該技術(shù)獲得的其他類(lèi)型神經(jīng)前體細胞也在同步開(kāi)發(fā)中，有望為帕金森病以外的神經(jīng)系統疾病提供全新的治療手段和策略。

2024年11月19日，韓國領(lǐng)先的生物技術(shù)公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已確認一種涉及靜脈和脊髓腔內注射自體脂肪間充質(zhì)干細胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作開(kāi)發(fā)，利用了Nature Cell生產(chǎn)和供應的干細胞培養基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果。^[6]

這也是世界上首個(gè)利用新型干細胞方法的治療案例。

11月18日下午，日本東京銀座診所召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì )，討論為期一年的干細胞治療帕金森病案例取得的成功結果。 該治療方法在世界上首次使用了新型干細胞方法，因而備受矚目。

治療方法包括靜脈注射2億個(gè)脂肪間充質(zhì)干細胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000萬(wàn)個(gè)細胞。 這些細胞是利用自然細胞公司的研究合作伙伴–韓國B(niǎo)iostar干細胞研究所的專(zhuān)利技術(shù)培養出來(lái)的。

負責此次治療的荒木義雄博士介紹了過(guò)去一年的治療成果，重點(diǎn)介紹了患者治療的進(jìn)展和效果?；哪静┦繌娬{：“這次治療是日本再生醫學(xué)的重要轉折點(diǎn)，是基于科學(xué)研究驗證安全性和有效性的典范?！?/p>

• 過(guò)去一年，共有136位病患接受治療，共注射473次干細胞。接受治療的病患身體機能顯著(zhù)改善，包括手部震顫減輕、行走穩定性增強、癱瘓癥狀減輕等。
• 此外，心理及心理健康也顯著(zhù)改善，如睡眠質(zhì)量恢復、情緒穩定性提高、抑郁癥狀減少等。這些變化使病患的整體生活質(zhì)量（QOL）顯著(zhù)提高。
• 治療期間的副作用主要是輕微和暫時(shí)的。有些病患表示注射部位有頭痛或不適，但這些癥狀通常在采取止痛措施和充分休息后三天內消失。

三位患者在發(fā)布會(huì )上分享了成功治療的經(jīng)歷。

1. 英國64歲商人布萊恩·沃克講述了自己的轉變，他說(shuō)：“三年前我被診斷出患有帕金森病，生活受到了很大影響。但這次治療帶來(lái)了深刻的變化。我現在可以輕松行走，顫抖也消失了。感覺(jué)就像重生了一樣?！彼€說(shuō)：“朋友們經(jīng)常說(shuō)我像15年前的自己，我發(fā)現自己又開(kāi)始思考積極的未來(lái)?！?/li>
2. 70歲的韓國患者Eun Seo Kwon表示：“隨著(zhù)病情的惡化，手部震顫和平衡問(wèn)題使日常生活變得困難，抑郁癥使我難以離開(kāi)家門(mén)。然而，在開(kāi)始干細胞治療后，我經(jīng)歷了顯著(zhù)的恢復，特別是在接受心內注射后。我感覺(jué)身體狀況良好，可以不用輪椅出行，我喜歡打鼓、吹薩克斯、打高爾夫球，甚至游泳。這種轉變給了我一種煥然一新的感覺(jué)?！?/li>
3. 另一位患者，69歲的金京玲說(shuō)：“確診后，我的癥狀逐漸惡化，走路都困難重重，好像有人在拉我。我的身體向一側傾斜，我不得不拖著(zhù)鞋子慢慢走路。但現在我可以自由地使用筷子了?！蔽业膶O女說(shuō)：“她不再慢了?！?/li>

綜上所述，靜脈和脊柱內給藥的安全性和有效性在全球范圍內得到確認，這是一項重大進(jìn)步，也是通過(guò)過(guò)去一年的大量臨床經(jīng)驗建立起來(lái)的。這一新型干細胞治療方法的成功，為帕金森病的治療帶來(lái)了新的希望。

2024年11月26日，韓國首爾–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗的移植后一年數據，結果令人鼓舞。數據顯示，在為期一年的隨訪(fǎng)中，TED-A9對試驗低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況。^[7]

• 利用評估帕金森病運動(dòng)癥狀嚴重程度的關(guān)鍵參數Hoehn和Yahr量表，
  • 3名低劑量患者平均改善了19.4%（從3.7級到3.0級），
  • 而3名高劑量患者的改善更為顯著(zhù)，達到44.4%（從3.7級到2.0級），表明疾病狀態(tài)從嚴重明顯轉變?yōu)檩^輕。
• 通過(guò)MDS-統一帕金森病評分量表第三部分（關(guān)閉） (MDS-UPDRS 第三部分（關(guān)閉）)
  • 觀(guān)察到了另一個(gè)積極趨勢，該趨勢表明參與者的行為顯著(zhù)恢復，證實(shí)了治療的有效性。
  • 低劑量患者改善了22.7%（減少了12.7分），而高劑量患者改善了25.3%（減少了13分）。
• 值得注意的是，步態(tài)凍結（一種導致暫時(shí)停止運動(dòng)的副作用）
  • 在2名低劑量患者中的1名（改善50%）和所有3名高劑量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢復正常。
  • 此外，患者的藥效減退也有所改善。
• 使用FP-CIT PET評估行為恢復機制，這是一種評估多巴胺能移植和突觸形成的神經(jīng)成像技術(shù)。
  • 它檢測移植細胞形成的突觸中多巴胺轉運體 (DAT) 的增加。
  • TED-A9顯示FP-CIT PET總體增加，高劑量組的增加幅度高于低劑量組，進(jìn)一步證實(shí)了潛在機制。
• TED-A9在非運動(dòng)評估中也表現出了積極的結果，包括：
  • 非運動(dòng)癥狀量表 (NMS)、帕金森病問(wèn)卷-39 (PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格蘭日常生活活動(dòng)量表 (SEADL)。
• 在安全性方面，沒(méi)有觀(guān)察到與移植細胞相關(guān)的問(wèn)題。12名參與者中有一名在與移植部位無(wú)關(guān)的區域出現輕微出血，但沒(méi)有觀(guān)察到特定的神經(jīng)系統異?；蚱渌弊饔?。

干細胞治療帕金森病的作用機制

1. 細胞替代作用：在帕金森病中，干細胞能夠分化成多巴胺能神經(jīng)元，以替代因疾病而喪失的那些神經(jīng)元。通過(guò)直接移植這些新生成的多巴胺能神經(jīng)元到大腦受損區域，可以恢復正常的多巴胺水平，從而緩解運動(dòng)癥狀。
2. 免疫調節作用：間充質(zhì)干細胞（MSCs）能夠分泌多種抗炎因子，如TGF-β1、PGE2等，并且能夠抑制促炎細胞因子如IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，從而減輕腦內的炎癥反應。
3. 神經(jīng)保護與抗凋亡作用：干細胞分泌的生長(cháng)因子和神經(jīng)營(yíng)養因子，例如BDNF、GDNF、VEGF等，能夠提供一個(gè)有利于神經(jīng)元存活和功能維持的微環(huán)境。這些因子有助于減少氧化應激、抑制神經(jīng)元凋亡通路，并促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復和再生。
4. 促進(jìn)神經(jīng)血管生成：脂肪來(lái)源的人類(lèi)間充質(zhì)干細胞已被證明能夠促進(jìn)血管生成，增強局部血供，支持神經(jīng)元生存。此外，干細胞還可以通過(guò)旁分泌信號激活內源性修復機制，如神經(jīng)發(fā)生和血管生成，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)組織的恢復
5. 改善細胞代謝：線(xiàn)粒體功能障礙被認為是帕金森病發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素之一。研究表明，干細胞不僅能夠減輕由氧化應激引起的線(xiàn)粒體損傷，而且還能通過(guò)傳遞健康的線(xiàn)粒體給受損細胞來(lái)改善其能量代謝狀態(tài)。這種線(xiàn)粒體轉移現象對于恢復神經(jīng)元功能尤為重要。

結論

2024年，干細胞治療帕金森病的研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展，包括iPSC技術(shù)的應用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干細胞的開(kāi)發(fā)等成果。這些重要進(jìn)展不僅增強了我們對這種疾病的理解，同時(shí)也為開(kāi)發(fā)更為有效的治療手段提供了堅實(shí)的基礎。

盡管仍面臨諸多挑戰，但科學(xué)家們正不斷努力優(yōu)化干細胞制備工藝、提高移植效率并降低相關(guān)風(fēng)險，以期早日實(shí)現帕金森病的根本性治療。未來(lái)，我們可以期待更多創(chuàng )新性的研究成果問(wèn)世，為全球數百萬(wàn)帕金森病患者帶來(lái)福音。

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參考資料：

[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html

[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.

[4]Zhuo, Y., Li, WS., Lu, W. et al. TGF-β1 mediates hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improved neural functional recovery in Parkinson’s disease models and patients. Military Med Res 11, 48 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7

[5]原文刊于《健康報》

[6]Stemcell Bio, Inc.

[7]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/

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