前言：近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，干細胞療法在卵巢早衰治療領(lǐng)域展現出了顯著(zhù)成效，特別是在促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善激素水平以及修復卵巢組織等方面表現尤為突出，成為卵巢早衰治療研究的重要方向。2024年見(jiàn)證了多項關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為卵巢早衰患者帶來(lái)了前所未有的治療希望。隨著(zhù)2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療卵巢早衰所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指卵巢功能衰竭所導致的，40歲之前的閉經(jīng)現象。它在臨床上并不少見(jiàn)，通常伴有不孕和低雌激素。
由于雌激素水平低下的緣故，卵巢早衰患者通常都會(huì )出現情緒不穩定、心情煩躁、月經(jīng)失調、性欲減退等相關(guān)癥狀。
- 詳情請瀏覽：卵巢早衰體征和癥狀是什么？及其治療方法
這種疾病成因復雜，涉及心理、遺傳、免疫、酶代謝、感染、環(huán)境及醫源性因素等方面。除此之外，大多數卵巢早衰的病因還具有特發(fā)性，發(fā)病機制尚不明確，傳統治療方法基本無(wú)效。
近年來(lái)，干細胞療法在治療卵巢早衰方面顯示出巨大潛力。干細胞療法通過(guò)促進(jìn)受損卵巢組織的修復和再生，有助于緩解更年期癥狀、改善卵巢功能、提高患者的生活質(zhì)量。為卵巢早衰患者提供了新治愈希望。以下是2024年干細胞治療卵巢早衰的最新研究進(jìn)展：
2024年干細胞治療卵巢早衰最新研究進(jìn)展匯總
2024年3月4日，河北醫科大學(xué)第二醫院在期刊《中國組織工程研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《不同來(lái)源間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制》的研究報告。[1]
本次研究以“間充質(zhì)干細胞，卵巢早衰”及“mesenchymal stem cells,premature ovarian failure”分別作為中、英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬(wàn)方數據庫、中華醫學(xué)庫及PubMed數據庫對相關(guān)文獻進(jìn)行檢索，最終納入符合要求的72篇文獻進(jìn)行綜述。
- 研究表明，目前常用于治療卵巢早衰的間充質(zhì)干細胞種類(lèi)有7類(lèi)，分別為：臍帶間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞、經(jīng)血間充質(zhì)干細胞、羊膜間充質(zhì)干細胞、羊水間充質(zhì)干細胞以及脂肪間充質(zhì)干細胞。
- 涉及作用機制主要包括：抑制凋亡促進(jìn)增殖、抗炎及抑制氧化應激、歸巢、促血管生成、抗纖維化、旁分泌、免疫調節、自噬及改善微環(huán)境。
細胞和動(dòng)物實(shí)驗均表明不同來(lái)源間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)各種機制對卵巢早衰有較好的干預效果，一定程度上延緩了卵巢早衰的進(jìn)展。如果將來(lái)能成功運用于臨床，能夠很大程度上緩解患者來(lái)自心理及生理上的痛苦。
2024年7月17日，美國和巴基斯坦的研究團隊在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了題為《薈萃分析強調了干細胞治療卵巢早衰的潛力》的綜述報告。結果表明，使用干細胞恢復卵巢功能對治療卵巢早衰安全有效。[2]
這項研究團隊，針對人類(lèi)卵巢早衰(POF)干細胞治療的相關(guān)研究進(jìn)行了全面的系統性搜索，以查找有關(guān)數據庫，包括PubMed、 ScienceDirect 、ClinicalTrials.gov以及Cochrane進(jìn)行了系統搜索，搜索時(shí)間截至2023年6月。通過(guò)數據庫搜索共確定了900項研究。
結果顯示：
- 干細胞移植后卵巢重量、E2 水平、FSH 水平、卵泡計數和妊娠次數均呈積極結果。這些結果表明干細胞在POF治療中具有良好的治療效果。
- 分析表明，干細胞移植可顯著(zhù)改善POF患者的卵巢功能，恢復生育能力、增加卵巢重量、使血清性激素水平（E2 和 FSH）正?；约霸黾尤焉锎螖?/strong>。
- 在POF中觀(guān)察到的干細胞治療益處可歸因于干細胞的歸巢、分化和旁分泌功能。干細胞修復POF中受損卵巢功能的機制包括分化為卵巢組織樣細胞、分泌血管生成生長(cháng)因子和減輕化療引起的炎癥，這些機制為干細胞療法在增強POF患者卵巢功能方面具有潛在優(yōu)勢提供了充分的證據。
研究表明，各種病例報告提供的證據表明干細胞療法可能是治療卵巢早衰 (POF) 患者的可行選擇。研究報告的積極結果，例如激素水平的改善、月經(jīng)的恢復以及干細胞移植后成功的妊娠結果，支持了細胞療法作為卵巢早衰治療選擇的潛力。
2024年7月30日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院國際和平婦幼保健院在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于《卵巢動(dòng)脈同種異體人羊膜上皮細胞移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性》的一項單組1期臨床試驗。證實(shí)了通過(guò)卵巢動(dòng)脈進(jìn)行人羊膜上皮細胞，是卵巢功能下降患者的潛在新治療途徑，并且安全、耐受性良好。[3]
人羊膜上皮細胞（hAECs）是一種具有多能干性的干細胞類(lèi)型，它們來(lái)自胎盤(pán)的羊膜組織。
本次研究共有35名患者通過(guò)卵巢動(dòng)脈接受了6×107個(gè)人類(lèi)羊膜上皮細胞（hAEC），并于2020年12月30日至 2022年1月31日完成了為期5個(gè)月的隨訪(fǎng)。
所有參與者的hAECT手術(shù)均成功實(shí)施，（圖1）所示的典型血管造影圖像證實(shí)了這一點(diǎn)。平均手術(shù)持續時(shí)間為53.4分鐘。絕大多數（94.29% (33/35)）的患者在hAECT后24小時(shí)內出院。
在hAEC治療后的不同時(shí)間間隔進(jìn)行隨訪(fǎng)評估，包括治療后一個(gè)月（V-1）、三個(gè)月（V-2）和五個(gè)月（V-3）。
- 在接受hAECT的患者中，35名患者中有13名（37.14%）至少經(jīng)歷過(guò)一次自發(fā)性月經(jīng)出血，7 名患者（20.00%）報告在hAECT后出現了一次以上的規律月經(jīng)出血。值得注意的是，hAECT使月經(jīng)出血恢復情況顯著(zhù)改善。
- hAECs移植（hAECT）后，在5個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，所有患者的子宮內膜厚度、左側卵巢體積、性激素[促卵泡激素（FSH）和雌二醇（E2）]和MENQOL評分均有顯著(zhù)改善。（圖2）
- 在該反應組中，與hAECT前相比，hAECT一個(gè)月后，子宮內膜厚度、左卵巢體積、FSH、E2、抗苗勒氏管激素 (AMH) 水平和MENQOL評分均有顯著(zhù)改善。
綜上所述，卵巢動(dòng)脈移植治療人類(lèi)羊膜上皮細胞安全、耐受性良好，可暫時(shí)改善卵巢早衰患者的子宮內膜厚度、卵巢大小、激素水平和更年期癥狀。有必要對人類(lèi)羊膜上皮細胞進(jìn)行進(jìn)一步的隨機對照試驗，并進(jìn)行更長(cháng)的隨訪(fǎng)期和更大的樣本量。
2024年8月26日，伊朗德黑蘭Shahid Beheshti大學(xué)產(chǎn)科在期刊《JBRA Assist Reprod》上發(fā)表了一篇關(guān)于《外周血中非常小的干細胞治療卵巢早衰治療效果評價(jià)》的一項初步臨床研究。[4]
目前的研究是一項針對40歲以下患有卵巢早衰的女性進(jìn)行的試點(diǎn)研究。
研究顯示：
- 基線(xiàn)時(shí)FSH的平均血清水平為45.0（12.1）mIU/mL，并在研究期間持續下降，并在第 4 個(gè)月達到33.2（12.4）mIU/mL。
- 干預前平均AMH水平為0.10ng/mL，第2個(gè)月增加到0.13ng/mL，第4個(gè)月增加到0.15ng/mL。
- 基線(xiàn)時(shí)E2水平平均為85.7（23.6）pg/ml，而平均E2水平在第四個(gè)月降至77.2（25.6）pg/ml。
- 基線(xiàn)時(shí)AFC的平均數量為2.0（0.8）。觀(guān)察到第二個(gè)月逐漸增加 （平均 AFC=2.2），四個(gè)月后增加到 3.1 （1.8），因為我們的研究參與者觀(guān)察到最高的月經(jīng)恢復和懷孕率。
結論：干細胞可顯著(zhù)改善卵巢早衰女性的激素分泌。植入MSCs的卵巢早衰女性能夠使AMH和AFC的增加，同時(shí)降低血清E2和FSH水平。MSC還可能導致POF女性的月經(jīng)恢復和懷孕。
干細胞治療卵巢早衰的作用機制
1. 細胞替代與卵泡再生
- 分化為生殖細胞：干細胞具有多向分化的潛能，理論上可以在適當的微環(huán)境中分化成類(lèi)似卵母細胞的細胞或支持細胞（如顆粒細胞），從而補充因POI而減少或消失的卵泡儲備。
- 激活休眠卵泡：研究表明，某些類(lèi)型的干細胞能夠通過(guò)釋放特定因子來(lái)激活休眠的原始卵泡，促進(jìn)它們進(jìn)入生長(cháng)階段，進(jìn)而增加排卵的可能性。
2. 改善激素水平
- 恢復性腺功能：通過(guò)分化為功能性細胞或刺激現有細胞活性，干細胞有助于恢復正常卵巢激素的分泌，特別是雌激素和孕激素，這對于維持女性生殖健康至關(guān)重要。
- 內分泌調節：干細胞可以調控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，幫助調整體內激素平衡，減輕由POI引起的癥狀，如潮熱、骨質(zhì)疏松等。
3. 免疫調節作用
- 抑制自身免疫反應：部分POI病例與自身免疫有關(guān)，干細胞具備強大的免疫調節特性，能夠下調過(guò)度活躍的免疫系統，減少對卵巢組織的攻擊，保護剩余的正常細胞免受進(jìn)一步損害。
- 抗炎效應：干細胞還能通過(guò)分泌抗炎分子，減輕卵巢內的炎癥狀態(tài)，創(chuàng )造有利于組織修復的環(huán)境。
4. 組織修復與血管生成
- 直接修復損傷：干細胞可以直接參與卵巢上皮細胞和其他結構成分的再生，增強卵巢的物理完整性和功能完整性。
- 促進(jìn)血管新生：通過(guò)分泌多種生長(cháng)因子和細胞因子，干細胞能夠誘導新血管形成，改善卵巢的血液供應，確保營(yíng)養物質(zhì)和氧氣的有效輸送，支持組織的健康與活力。
5. 旁分泌效應
- 分泌生物活性分子：干細胞不僅可以通過(guò)直接接觸發(fā)揮作用，還可以通過(guò)旁分泌途徑釋放一系列生物活性分子，包括但不限于細胞因子、趨化因子、miRNA等。這些分子能夠影響周?chē)毎男袨?，促進(jìn)其存活、增殖及分化，同時(shí)還能激活自噬等細胞內保護機制，對抗細胞凋亡。
6. 外泌體介導的作用
- 傳遞信號分子：干細胞衍生的外泌體（Exosomes）含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA和miRNA等多種生物分子，能夠在細胞間傳遞信息，調節靶細胞的功能。例如，外泌體中的miRNA可以調控基因表達，影響細胞周期、凋亡等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，從而促進(jìn)卵巢組織的修復和再生。
結論
2024年的干細胞治療卵巢早衰領(lǐng)域展現了廣闊的發(fā)展前景?？茖W(xué)家們正在不斷努力克服現有障礙，推動(dòng)這一前沿科技從實(shí)驗室走向臨床實(shí)踐，最終為卵巢早衰女性帶來(lái)福音。未來(lái)，隨著(zhù)更多高質(zhì)量臨床試驗數據的積累和技術(shù)的進(jìn)步，干細胞療法有望成為治療卵巢早衰的標準選項之一。
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參考資料：
[1]劉艷艷,馬園園,黃向華,等.不同來(lái)源間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制[J].中國組織工程研究,2025,29(13):2764-2773.
[2]Amna Umer, Khalil Ahmad, Nasar Khan, David Lawrence Greene, Sabiha Shamim, Umm E. Habiba,
Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure,
Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 478-488,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001.[3]Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trialWeng, Lichun et al.eClinicalMedicine, Volume 74, 102744
[4]Saharkhiz N, Hajizadeh N, Alkhafaji JS, Mohammadi MH. Evaluation of the therapeutic effect of very small stem cells from peripheral blood on the treatment of Premature Ovarian Failure: A pilot study. JBRA Assist Reprod. 2024 Aug 26;28(3):424-429. doi: 10.5935/1518-0557.20240021. PMID: 38640352; PMCID: PMC11349254.
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