作者：杭吉干細胞科技 醫學(xué)編輯團隊

• 內容聲明：本文基于Nature Medicine（2025）、Stem Cells Translational Medicine等經(jīng)同行評審期刊論文及公開(kāi)臨床試驗注冊數據撰寫(xiě)，僅供科普參考，不構成任何臨床診療建議
• 利益相關(guān)聲明：杭吉干細胞科技與本文提及的任何機構無(wú)商業(yè)合作或利益關(guān)聯(lián)

核心速讀：阿爾茨海默?。ˋD）是老年期癡呆的主要病因，其病理改變涉及Aβ沉積、tau蛋白異常磷酸化、突觸損傷及神經(jīng)元丟失等多個(gè)環(huán)節。干細胞治療因具有神經(jīng)營(yíng)養支持、免疫調節、突觸修復及微環(huán)境改善等多重作用，已成為AD治療研究的重要方向。臨床前研究顯示，間充質(zhì)干細胞（MSC）主要通過(guò)旁分泌調節改善微環(huán)境，神經(jīng)干細胞（NSC）側重于神經(jīng)修復，牙源性及其他來(lái)源細胞各具特色。臨床研究方面，全球AD干細胞臨床試驗仍處于早期階段：一項系統綜述顯示，AD相關(guān)試驗占神經(jīng)退行性疾病干細胞試驗參與者總數的近70%，但僅3項進(jìn)入III期，絕大多數為I期和II期。

近兩年進(jìn)展：美國Longeveron的laromestrocel 2a期試驗顯示全腦體積萎縮速度減緩48%，Regeneration Biomedical的自體脂肪干細胞腦室內注射1期結果積極并進(jìn)入2期；中國宣武醫院開(kāi)展鼻內滴注MSC來(lái)源外泌體1期試驗；法國批準首個(gè)異體脂肪MSC的1/2期試驗。

核心判斷：技術(shù)路線(xiàn)高度分散，給藥途徑多樣化，臨床獲益信號不一致——部分試驗在影像學(xué)和生物標志物層面顯示積極趨勢，但多數在認知量表上未達統計學(xué)顯著(zhù)改善。該領(lǐng)域距離成熟療法仍有相當距離。

干細胞治療阿爾茨海默病：全球臨床進(jìn)展與轉化難題 ——近兩年研究梳理

一、AD治療困境與干細胞機遇

阿爾茨海默?。ˋD）是老年期癡呆的主要病因，亦是影響老年人生活質(zhì)量和社會(huì )功能的重要神經(jīng)退行性疾病。其病理改變涉及β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、tau蛋白異常磷酸化、突觸損傷及神經(jīng)元丟失等多個(gè)環(huán)節。研究顯示，AD的發(fā)病機制并非僅由單一蛋白質(zhì)異常所致，而與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化、腦血管損害及腦內微環(huán)境失衡等因素密切相關(guān)。雖然針對Aβ的疾病修飾治療取得了一定進(jìn)展，但其適用人群、治療獲益及安全性仍存在限制，AD的長(cháng)期干預仍面臨較大挑戰。

干細胞治療因具有神經(jīng)營(yíng)養支持、免疫調節、突觸修復及微環(huán)境改善等多重作用，已成為AD治療研究中的重要方向。干細胞治療在動(dòng)物實(shí)驗中已顯示出一定的應用潛力，早期臨床研究也初步證實(shí)其安全性和可行性，但療效穩定性和可重復性尚有待進(jìn)一步驗證。因此，縮小臨床前研究與臨床應用之間的差距，并進(jìn)一步優(yōu)化遞送效率、細胞質(zhì)量控制及研究設計，是推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。

本文圍繞干細胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究、臨床研究、以及近兩年的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續研究和臨床轉化提供參考。

二、干細胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究進(jìn)展

2.1 間充質(zhì)干細胞：旁分泌調節，微環(huán)境改善

在A(yíng)D干細胞治療動(dòng)物研究中，MSC是目前研究較為集中的細胞類(lèi)型。不同來(lái)源MSC在A(yíng)β誘導模型及轉基因動(dòng)物模型中均顯示出一定的認知改善和病理調節作用。例如，脂肪來(lái)源的MSC可改善Aβ誘導大鼠的學(xué)習記憶障礙，月經(jīng)血來(lái)源的MSC可減輕淀粉樣前體蛋白/早老蛋白1轉基因小鼠的AD樣病理改變。人臍帶血來(lái)源的MSC則可能與神經(jīng)營(yíng)養因子釋放、氧化應激減輕、海馬神經(jīng)發(fā)生增強及腦內炎癥反應調節有關(guān)。

現有研究表明，MSC的治療效應并非主要來(lái)源于直接替代受損神經(jīng)元，更多的在于通過(guò)旁分泌和免疫調節等方式改善病理微環(huán)境。然而，不同組織來(lái)源、培養條件、傳代次數和給藥途徑均可能影響細胞功能，導致不同研究間療效差異較大。因此，盡管MSC具有廣闊的研究前景，但其治療效果仍需要在更規范的模型和更嚴格的質(zhì)量控制條件下進(jìn)一步驗證。

2.2 神經(jīng)干細胞：神經(jīng)修復，機制可期

NSC的核心作用主要在于神經(jīng)再生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )修復。動(dòng)物研究顯示，移植人源NSC后可改善AD模型小鼠的認知缺陷，并增強海馬突觸網(wǎng)絡(luò )的功能。在其他轉基因動(dòng)物模型中，NSC還可通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子等相關(guān)機制促進(jìn)突觸生長(cháng)，從而改善認知功能。

與MSC相比，NSC理論上更接近AD神經(jīng)元丟失和突觸損傷這一核心病理環(huán)節，機制上更具優(yōu)勢。但從臨床轉化的角度來(lái)看，NSC仍面臨細胞來(lái)源、定向分化、異常增殖風(fēng)險及長(cháng)期安全性等諸多挑戰。因此，NSC更適合作為闡明神經(jīng)修復機制和探索新型治療策略的重要研究方向。

2.3 牙源性、圍產(chǎn)期及其他來(lái)源細胞：特色通路，各顯其長(cháng)

除MSC和NSC外，牙源性、圍產(chǎn)期及其他來(lái)源的細胞也逐漸被用于A(yíng)D動(dòng)物模型研究。人牙髓干細胞可通過(guò)調節蛋白激酶B-糖原合成酶激酶3β-核因子E2相關(guān)因子2等信號通路，減輕神經(jīng)病理改變并延緩認知下降。人嗅覺(jué)外胚層MSC經(jīng)鼻內給藥后，亦可改善AD模型大鼠的空間學(xué)習記憶能力，并減少Aβ沉積及神經(jīng)元丟失。上述研究提示，具有特殊組織來(lái)源或遞送途徑優(yōu)勢的細胞，可能在特定病理環(huán)節中發(fā)揮獨特作用。

總體而言，AD干細胞臨床前研究已呈現出以MSC為主，NSC及其他來(lái)源細胞為補充的研究格局。大多數動(dòng)物實(shí)驗均顯示出積極結果，但在模型選擇、干預時(shí)機、給藥途徑、細胞劑量及療效評價(jià)指標等方面差異較大。如何從這些相對分散的臨床前證據中篩選出更具轉化價(jià)值的細胞類(lèi)型和給藥方案，仍是后續研究需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

表1：干細胞治療AD代表性臨床前動(dòng)物研究

三、干細胞治療AD的臨床研究進(jìn)展

同種異體骨髓MSC靜脈輸注：便利可及，遞送受限

目前AD干細胞臨床研究數量有限，主要集中于MSC相關(guān)治療方向。其中，同種異體骨髓來(lái)源MSC靜脈輸注因操作相對簡(jiǎn)便、侵襲性較低，成為較早進(jìn)行臨床探索的給藥途徑。

有I期研究顯示，第13周低劑量組簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評分保持相對穩定，而安慰劑組評分下降，組間差異有統計學(xué)意義，但該研究未報告治療相關(guān)嚴重不良反應。

隨后開(kāi)展的隨機對照Ⅱa期研究進(jìn)一步驗證了不同劑量及重復給藥方案的安全性，且觀(guān)察到認知功能、腦萎縮及神經(jīng)炎癥相關(guān)生物標志物的改善信號。靜脈輸注的優(yōu)勢在于臨床實(shí)施便利、可重復性較好，更適合老年患者長(cháng)期管理情境。但MSC難以有效穿越血腦屏障并抵達病變部位，可能限制其在腦內發(fā)揮作用。因此，靜脈給藥雖具有較好的臨床可接受性，但其療效穩定性仍需進(jìn)一步驗證。

人臍帶血MSC腦室內給藥：靶向增強，侵入性高

與靜脈輸注相比，人臍帶血來(lái)源MSC經(jīng)腦室內給藥需通過(guò)穿刺置管完成，侵入性更強。I期研究顯示，該給藥方式的整體安全性可接受；發(fā)熱、頭痛等不良反應雖較為常見(jiàn)，但多在短期內緩解。

后續開(kāi)展的Ⅱa期研究嘗試聯(lián)合地塞米松以減輕腦脊液炎癥反應，并觀(guān)察到MSC組腦脊液中Aβ42、磷酸化tau和總tau水平較安慰劑組下降。目前的相關(guān)研究更多提示其具有一定生物學(xué)活性信號，但在認知量表改善方面仍缺乏一致結果。因此，該給藥路徑的后續發(fā)展需要在安全性、給藥頻次、患者耐受性及療效評價(jià)之間取得平衡。本文匯總了干細胞治療AD的代表性臨床研究。見(jiàn)表2。

表2：干細胞治療AD代表性臨床研究主要數據比較

當前臨床證據：安全可行，終點(diǎn)待統一

由表2可見(jiàn)，當前AD干細胞治療臨床研究仍處于早期階段，現有結果主要支持其安全性和可行性，明確療效仍有待進(jìn)一步驗證。不同研究雖均以MSC為主要細胞類(lèi)型，但在細胞來(lái)源、給藥途徑及評價(jià)指標上差異較大，研究結果之間的可比性有限。

此外，目前臨床量表、生物標志物及影像學(xué)指標尚未形成一致變化模式。這提示干細胞治療AD的臨床評價(jià)不應僅依賴(lài)單一認知量表，后續研究需結合患者分層、給藥方案優(yōu)化及多維度終點(diǎn)評價(jià)，提高療效判斷的準確性。

四、近兩年干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

需要說(shuō)明的是，該領(lǐng)域整體仍處于早期臨床階段：一項系統綜述對94項神經(jīng)退行性疾病干細胞臨床試驗的分析顯示，阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)試驗占參與者總數的近70%，但僅3項進(jìn)入III期，絕大多數為I期和II期。

美國：MSCs療法進(jìn)入2期，腦內注射與靜脈輸注并行

腦室內注射自體脂肪干細胞（RB-ADSC）

Regeneration Biomedical公司開(kāi)發(fā)的自體Wnt激活脂肪來(lái)源干細胞（RB-ADSC），通過(guò)植入頭皮下的Ommaya儲液囊將細胞直接注入腦室。

1期結果（2025年12月公布）?：在2025年12月1日至4日于加利福尼亞州圣地亞哥舉行的第18屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）大會(huì )上，研究人員分享了令人鼓舞的1期臨床試驗數據，這些數據支持RB-ADSC（一種自體Wnt富集干細胞療法，可直接輸送至阿爾茨海默?。ˋD）患者的大腦）的安全性和可行性^[1]。

在7名輕中度AD患者中（1期劑量遞增研究共入組9例，CTAD報告基于其中7例），單次注射后安全性良好，注射后未報告任何不良事件，隨訪(fǎng)至25周仍無(wú)輸注相關(guān)AE。探索性數據顯示：83%的患者腦脊液磷酸化Tau降低，中位數從61.88 pg/mL降至29.75pg/mL；66%的患者淀粉樣蛋白PET Centiloid評分改善，中位數從137.2降至100.53；83%的患者ADAS-Cog評分改善，中位數從53降至38。

后續試驗：1b期重復給藥擴展試驗（NCT07373067）已啟動(dòng)，計劃每2個(gè)月經(jīng)Ommaya儲液囊注射一次，最多6次，主要終點(diǎn)為重復給藥的安全性與耐受性。2a期隨機對照試驗（NCT07205601）計劃入組約115名輕中度AD患者，治療組與安慰劑組按4:1隨機，治療組再隨機接受低劑量或高劑量細胞，主要終點(diǎn)為認知功能與生物標志物變化^[2]。

靜脈輸注異體骨髓MSC（Laromestrocel/Lomecel-B）

Longeveron公司的laromestrocel是一種異體骨髓來(lái)源MSC產(chǎn)品，靜脈輸注給藥。其2a期隨機雙盲安慰劑對照試驗（CLEAR-MIND，NCT053233774）結果于2025年3月發(fā)表在Nature Medicine，是該領(lǐng)域迄今設計最嚴謹的試驗之一^[3]。

安全性：49名輕度AD患者（意向治療人群）隨機接受安慰劑或不同劑量方案，治療相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率各組間無(wú)顯著(zhù)差異，未觀(guān)察到輸注反應、過(guò)敏反應或淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）。

療效：39周時(shí)，治療組（n=32）全腦體積萎縮速度減緩48% ，雙側海馬體萎縮減緩59%；治療組MoCA評分較安慰劑組顯著(zhù)改善；第4組（4次×1億細胞）ADCS-ADL評分顯著(zhù)改善。擴散張量成像提示治療組神經(jīng)炎癥較安慰劑組減少。

干細胞聯(lián)合單抗的探索

一項1期試點(diǎn)研究（NCT07512362）計劃于2026年啟動(dòng)，旨在測試在已接受標準化抗淀粉樣蛋白單抗治療的輕度AD患者中，額外輸注一次人MSC是否能進(jìn)一步穩定認知與功能衰退。該試驗使用的是“標準治療單抗”，注冊信息中未限定具體產(chǎn)品。

中國：聚焦鼻內給藥與臍帶血，路徑多樣化

鼻內滴注MSC來(lái)源外泌體（hUC-MSC-sEV-001）

首都醫科大學(xué)宣武醫院牽頭開(kāi)展了一項多中心、開(kāi)放標簽、單臂、籃式設計的1期試驗（NCT06607900），評估人臍帶MSC來(lái)源小細胞外囊泡鼻滴劑在多種神經(jīng)退行性疾?。òˋD）中的安全性與初步療效，目標入組120人，2025年7月啟動(dòng)。鼻內給藥方式無(wú)創(chuàng )且可居家操作，是極具轉化潛力的路徑。2026年3月，基于同一技術(shù)路線(xiàn)的CB-Exo-A600項目啟動(dòng)會(huì )已在宣武醫院舉行^[4]。

臍帶血單個(gè)核細胞靜脈移植

安徽省立醫院于2025年更新了一項單中心、前瞻性、雙盲、隨機對照試驗（NCT07208344）?，評估人臍帶血單個(gè)核細胞靜脈輸注作為常規藥物輔助治療的效果。試驗設低劑量（1×10?）和高劑量（3×10?）組，治療方案為連續四周每周一次靜脈輸注，隨后在完成初始系列一個(gè)月后進(jìn)行第五次輸注，共5次輸注，主要結局指標為CDR-SB和ADL量表，同時(shí)監測血漿P-tau181和P-tau217^[5]。

此外，2024年《中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志》發(fā)表了一項50例患者的臨床研究，治療組和對照組各25例，觀(guān)察hUCB-MNC靜脈移植對輕中度AD的療效。

iPSCs來(lái)源血液細胞回輸

一項注冊號為ChiCTR2400083899的臨床研究于2024年啟動(dòng)，探索利用誘導多能干細胞來(lái)源的血液細胞回輸治療AD。方案是從健康成人外周血分離PBMCs、重編程為iPSCs、定向誘導分化為造血干/祖細胞后回輸。需注意：該方案使用的是健康成人外周血，而非患者自體血，屬于異體來(lái)源方案。

歐洲：法國批準首個(gè)異體脂肪MSC的1/2期試驗

A3D試驗（法國圖盧茲大學(xué)醫院與Cell-Easy合作）于2025年5月獲得法國ANSM授權及EMA積極意見(jiàn)，是歐洲首個(gè)進(jìn)入臨床的異體脂肪來(lái)源MSC治療AD的試驗。該試驗為1/2期劑量遞增研究，評估靜脈輸注CellReady?（異體脂肪MSC產(chǎn)品）在輕中度AD患者中的安全性與耐受性，主要終點(diǎn)為安全性^[6]。

首組3例患者接受最低劑量50×10?AdMSC；若6個(gè)月安全性評估無(wú)臨床顯著(zhù)不良事件，則啟動(dòng)100×10?AdMSC劑量組。試驗依據是MSC具有減少神經(jīng)炎癥、調節免疫和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的潛力，且相關(guān)產(chǎn)品在老年人群中已顯示出認知改善的初步信號。

日本：鼻內MSC分泌體與iPSC模型并行

鼻內給予MSC分泌體

2024年，一項發(fā)表于Glycative Stress Research的研究^[7]，納入18名初始參與者，最終分析13名（5名因既往疾病加重等原因退出），對脂肪來(lái)源MSC分泌體進(jìn)行鼻內給藥，每周3次、連續8周（每瓶含外泌體約1×10?、HGF1.2×10?pg及多種高濃度生物活性物質(zhì)）。

主要發(fā)現：HDS-R評分從15.6±1.0升至17.5±1.4（p=0.030） ；在HDS-R基線(xiàn)15–20分的輕中度亞組中，改善更為顯著(zhù)（17.2±0.6→20.0±0.8，p=0.006）；MCI篩查中載脂蛋白A-1顯著(zhù)升高（131.6±6.1→150.3±7.0，p=0.010）；13名參與者中未觀(guān)察到與治療相關(guān)的不良事件。提示鼻內給藥是一種可行且患者友好的方式。

iPSC用于家族性AD的探索

京都大學(xué)等機構正在推進(jìn)利用iPS細胞構建家族性AD疾病模型并探索干預策略的研究。目前公開(kāi)信息顯示相關(guān)工作仍處于疾病模型構建與個(gè)體化干預靶點(diǎn)探索階段，尚未見(jiàn)正式注冊的醫師主導臨床試驗公告，建議表述為“正在推進(jìn)”，不宜定性為“已啟動(dòng)的醫師主導臨床試驗”。

韓國：MSC腦室內注射的嚴格對照試驗

2025年10月，三星醫療中心等機構完成的2a期試驗評估了MSC腦室內注射（三次，間隔4周）在A(yíng)D患者中的效果^[8]。

結果發(fā)表于《癡呆神經(jīng)認知障礙》雜志上：MSC組n=24、安慰劑組n=12，MSC治療未顯示出顯著(zhù)的臨床獲益，但腦脊液中Aβ、磷酸化Tau和總Tau均較安慰劑組降低，提示存在探索性的生物學(xué)效應。該試驗還發(fā)現MSC組發(fā)熱、頭痛等不良事件更多，而聯(lián)用地塞米松可減輕這些免疫相關(guān)反應，為后續試驗的免疫抑制方案優(yōu)化提供了重要參考。

整體判斷

綜合來(lái)看，近兩年全球AD干細胞治療的臨床進(jìn)展呈現幾個(gè)特點(diǎn)：技術(shù)路線(xiàn)高度分散（間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、iPSC、外泌體、基因修飾細胞并行探索）；給藥途徑多樣化（靜脈、腦室內、腦內直接注射、鼻內遞送）；絕大多數試驗停留在I期和II期，以安全性為主要終點(diǎn)，臨床獲益信號不一致——部分試驗（如Laromestrocel）在影像學(xué)和生物標志物層面顯示出積極趨勢，但多數試驗在認知量表上未達到統計學(xué)顯著(zhù)的臨床改善。該領(lǐng)域距離成熟療法仍有相當距離。

總結與展望

干細胞治療為AD的治療提供了新的干預思路，但其與臨床廣泛應用仍有較大差距，療效的可重復性、遞送效率、細胞產(chǎn)品一致性及臨床評價(jià)體系仍需進(jìn)一步完善。

未來(lái)研究不應僅停留在比較不同細胞類(lèi)型，而應轉向建立更加規范的轉化研究框架。一方面，需要加強細胞制備、質(zhì)量控制和給藥方案的標準化，提高不同研究之間的可比性；另一方面，應結合疾病階段、病理負荷及生物標志物進(jìn)行患者分層，構建更適合細胞治療特點(diǎn)的療效評價(jià)體系。同時(shí)，無(wú)細胞治療、工程化改造及聯(lián)合干預等方向也值得繼續探索。

總體而言，只有在機制闡明、產(chǎn)品標準化和臨床試驗設計三者同步推進(jìn)的基礎上，干細胞治療才可能逐步走向安全、穩定且可重復的臨床轉化。

六、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：https://www.cgtlive.com/view/autologous-stem-cell-therapy-alzheimer-disease-advances-phase-2-positive-findings

[2]:https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT07373067#1

[3]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[4]:https://trial.medpath.com/zh/clinical-trial/6c2d7c23fcdcf095/nct06607900-multi-center-clinical-trial-huc-msc-sev-001-nasal-drops#1#1

[5]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT07208344?cond=NCT07208344&viewType=Table&rank=1

[6]:https://ichgcp.net/fr/clinical-trials-registry/NCT07367815#1

[7]:https://www.jstage.jst.go.jp/article/gsr/11/3/11_103/_article/-char/ja

[8]:https://koreamed.org/SearchBasic.php?RID=2573843

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