戎利民 ，中山大學(xué)附屬第三醫院院長(cháng)、教授/主任醫師、博士生導師、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目首席科學(xué)家、廣東省醫學(xué)領(lǐng)軍人才、廣東省微創(chuàng )脊柱外科工程技術(shù)研究中心主任。近年來(lái)，中山三院瞄準前沿學(xué)科發(fā)展方向，以干細胞（細胞）治療、大數據人工智能、納米醫學(xué)為支撐平臺，推動(dòng)肝臟病、腦病、免疫性疾病三大重點(diǎn)布局學(xué)科群攀高峰。

戎利民教授認為干細胞移植是治療難治性脊髓損傷(SCI)的一種潛在方法，而同種異體人臍帶間充質(zhì)干細胞(hUC-MSCs)由于具有免疫特權、旁分泌效應、免疫調節功能、方便的采集程序和較少的倫理顧慮等優(yōu)點(diǎn)，是一種很有前途的候選方法。

戎利民教授帶領(lǐng)團隊完成了一項前瞻性、單中心、單組的人臍帶間充質(zhì)干細胞蛛網(wǎng)膜下腔移植治療脊髓損傷的研究，該研究獲得國家重點(diǎn)研究發(fā)展計劃項目(2017YFA0105400)等項目的資助。 。

在該研究論文的討論部分，有業(yè)界和患者關(guān)切的幾個(gè)問(wèn)題，我們總結如下：

研究結果

戎利民教授的研究以第四次隨訪(fǎng)時(shí)美國脊髓損傷協(xié)會(huì )(ASIA)和國際神經(jīng)修復學(xué)協(xié)會(huì )(IANR-SCIFRS)的脊髓損傷功能分級量表總分為主要療效結果，而其余時(shí)間點(diǎn)的這兩個(gè)指標以及針刺、輕觸、運動(dòng)和括約肌、肌肉痙攣和痙攣、自主系統、膀胱和腸功能、殘余尿量(RUV)和磁共振成像(MRI)的得分為次要療效結果。還對主要療效指標進(jìn)行了亞組分析。

安全性研究顯示，在hUC-MSC移植后僅觀(guān)察到輕度不良反應，包括發(fā)熱(14.1%)、頭痛(4.2%)、肌張力短暫升高(1.6%)和頭暈(1.3%)，經(jīng)保守治療后完全緩解。沒(méi)有嚴重的不良事件。

有效性研究顯示，與研究期間不同時(shí)間點(diǎn)的基線(xiàn)相比，ASIA和IANR-SCIFRS總分顯示出統計學(xué)上的增加，主要反映在針刺、輕觸、運動(dòng)和括約肌評分的改善。

此外，受試者的肌肉痙攣程度持續顯著(zhù)下降。關(guān)于肌肉痙攣、自主系統、膀胱和腸道功能、RUV和MRI，最終隨訪(fǎng)時(shí)的數據/成像與首次收集時(shí)相比有顯著(zhù)改善。

亞組分析發(fā)現hUC-MSC移植改善了神經(jīng)功能，包括損傷水平、嚴重程度和慢性程度。

細胞質(zhì)量是關(guān)鍵

作者認為，在臨床中，對于干細胞的各種質(zhì)量控制措施和嚴格的運輸要求是必要的，因為充分表征的干細胞群，是臨床應用安全性的關(guān)鍵組成部分。

不是所有的脊髓損傷患者都可期待療效

作者認為，關(guān)于細胞療法的療效，有必要在實(shí)施前了解可能從這種新療法中受益的患者的選擇，因為損傷特征，包括嚴重性和慢性程度，被發(fā)現會(huì )影響干細胞治療SCI的臨床結果。

在治療前，仔細評估脊髓損傷部位的形態(tài)學(xué)是一個(gè)先決條件，如果受損脊髓沒(méi)有連續性，則不應期待細胞療法的療效。

確定療效不是來(lái)自患者自發(fā)修復

參加本試驗的所有受試者都患有長(cháng)期穩定的神經(jīng)功能障礙，并且排除了急性期的脊髓損傷患者。

作者有兩點(diǎn)考量：一是與急性期相比，慢性期患者移植可為干細胞存活和植入提供更有利且炎癥更少的環(huán)境，他認為這對于脊髓損傷修復尤其有益，這樣可以保證更多地移植干細胞存活來(lái)觸發(fā)神經(jīng)恢復（CELLPLUS編者按：最佳時(shí)間窗依然有待確定）。二是在脊髓損傷發(fā)生后，一些患者可能在最初的階段表現出不同程度的神經(jīng)功能自發(fā)修復，一般來(lái)說(shuō)脊髓功能在原發(fā)性損傷后2個(gè)月趨于穩定。

因此，為了準確評估hUC-MSCs的治療效果，作者只招募受傷不低于2個(gè)月的慢性脊髓損傷受試者。最終的結果表明脊髓損傷患者的干細胞積極療效不是來(lái)自神經(jīng)功能的自發(fā)修復。

最佳方案依然待探索 

在該試驗中，受試者在頸椎、胸椎或胸腰段出現脊髓損傷。在腰段鞘內注射hUC-MSCs后，可以觀(guān)察到這些受試者的神經(jīng)功能恢復。這可能是因為干細胞穿過(guò)腦脊液并在脊髓損傷部位積累，作為趨化“歸巢”信號和與粘附分子相互作用的結果。

關(guān)于干細胞的最佳移植劑量和給藥間隔，目前在脊髓損傷治療中的臨床經(jīng)驗是有限的，并且還沒(méi)有完全建立詳細的標準。建議每次給藥的劑量從10^6到10^9細胞，移植間隔從幾天到幾個(gè)月不等。

基于這些建議，此次試驗的hUC-MSC移植采用四次注射，每次劑量10^6細胞/千克，每次給藥間隔1個(gè)月。因為使用多次給藥增加了移植到損傷部位的干細胞的數量，從而隨著(zhù)時(shí)間的推移也可以獲得與直接注射移植物相當的移植物內容，從而有利于神經(jīng)結構的重建。

然而，對于具有不同損傷特征的受試者，hUC-MSC移植的最佳方案，包括輸注劑量、遞送次數、給藥間隔和移植方法，仍有待探索。

干細胞治療會(huì )帶來(lái)哪些改善

在作者的研究中，兩個(gè)主要結果：IANR-SCI FRS和最終隨訪(fǎng)時(shí)的ASIA總分與基線(xiàn)數據相比有顯著(zhù)改善，表明hUC-MSCs治療脊髓損傷的療效。

亞組分析還表明，無(wú)論損傷特征如何，干細胞治療都可以改善神經(jīng)功能障礙，包括頸椎、胸椎和胸腰段的損傷；完全和不完全損壞以及晚期慢性階段。也許上述陽(yáng)性結果是由于足夠數量的移植干細胞和較長(cháng)的觀(guān)察期。

此外，在由慢性截癱引起的神經(jīng)功能障礙的不同方面，在鞘內移植hUC-MSCs后，感覺(jué)比運動(dòng)和括約肌恢復得更快和更顯著(zhù)。

此外，次要轉歸包括肌肉痙攣、自主神經(jīng)系統和膀胱及腸功能，均顯著(zhù)改善，以上證據有力地支持干細胞治療在臨床上的應用。

關(guān)于其他次要療效指標，肌肉痙攣的早期和進(jìn)行性改善是細胞療法的有益結果。

總結

在缺乏對脊髓損傷患者的最佳治療指南的情況下，中山三院的方案表明l連續4個(gè)月鞘內注射4次同種異體hUC-MSCs（每次劑量為10^6細胞/kg）是安全有效的，并帶來(lái)神經(jīng)功能障礙的顯著(zhù)改善和生活質(zhì)量的恢復。

特別地，這項前瞻性試驗的優(yōu)勢在于招募了迄今為止最大規模的脊髓損傷受試者樣本，納入了自主系統功能評估，并通過(guò)測量一些療效指標多達8次來(lái)準確評估神經(jīng)功能恢復。

這項1/2期研究初步回答了我們一些問(wèn)題，并將有助于未來(lái)前瞻性、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗的啟動(dòng)。

說(shuō)明：本文轉載自公眾號“細胞plus”，僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議，如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。