自瑞士醫生Paul Niehans在1931年成功采用細胞療法以來(lái)，細胞療法已經(jīng)取得了長(cháng)足的進(jìn)步。在過(guò)去的90多年里，這些突破性的療法有過(guò)高光時(shí)刻，也曾困難重重。

截至2022年初，全球有33款細胞治療產(chǎn)品獲得批準。這些獲批的療法將健康細胞注入患者體內來(lái)替代患病或失調的細胞，以達到治療疾病的目的。

那么我們現在就從Niehans醫生開(kāi)始，梳理一下細胞療法發(fā)展的一些重要里程碑，包括第一個(gè)獲得FDA批準的個(gè)性化免疫療法、小鼠模型的創(chuàng )建，以及新冠肺炎的干細胞療法等。

01活細胞療法（1931年）

1931年，瑞士外科醫生Paul Niehans首次從小羊胚胎中提取出活細胞，注射到一名甲狀旁腺受損的垂?；颊唧w內，并成功挽救了其生命。這種活細胞療法（fresh cell therapy）被認為是細胞療法的開(kāi)端，而Niehans醫生也被認為是“細胞療法之父”。

02首次嘗試骨髓移植（1939年）

1939年，科學(xué)家第一次在人體上開(kāi)展骨髓移植，以治療再生障礙性貧血，但以失敗告終。二戰后，因核輻射引起多人造血損傷，研究人員希望恢復這些患者的骨髓功能。經(jīng)過(guò)十年的研究，他們通過(guò)小鼠模型證明，再生障礙可通過(guò)骨髓移植來(lái)治療。

03發(fā)現T細胞（1961年）

免疫學(xué)家Jacques Miller在倫敦攻讀博士學(xué)位期間，發(fā)現胸腺并不是一個(gè)冗余的器官。他在《柳葉刀》雜志上闡明了胸腺的免疫學(xué)功能，認為T(mén)細胞在胸腺中發(fā)育。許多人認為這一事件是T細胞發(fā)現的起源。Jacques Miller因發(fā)現T細胞而在2019年被授予拉斯克獎。

04首次骨髓移植（1968年）

兒科醫生Robert Alan Good帶領(lǐng)明尼蘇達大學(xué)的團隊在1968年完成了首例成功的骨髓移植?；颊呤且幻?個(gè)月大的男孩，患有嚴重的免疫缺陷疾病。Good領(lǐng)導的團隊用患者姐姐捐獻的骨髓治愈了他的疾病。這項成就也登上了《時(shí)代》雜志的封面。

05基因治療的嘗試（1970年）

美國橡樹(shù)嶺國家實(shí)驗室的Stanfield Roger在研究乳頭瘤病毒的性質(zhì)時(shí)，提出用“好的DNA”來(lái)替代遺傳病患者體內“壞的DNA”。1970年，他和同事嘗試用含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來(lái)治療一對姐妹的精氨酸血癥，但試驗不幸失敗。1972年，美國生物學(xué)家Theodore Friedmann等人在《科學(xué)》雜志上發(fā)表劃時(shí)代意義的評論：基因治療是否可用于人類(lèi)遺傳??？

06胚胎干細胞的分離和培養（1981年）

1981年，劍橋大學(xué)的生物學(xué)家Martin Evans和Matt Kauffman從小鼠囊胚的內細胞群中分離出小鼠胚胎干細胞，并建立了小鼠的胚胎干細胞系。同年，加州大學(xué)舊金山分校的Gail Martin也分離出小鼠胚胎干細胞

07改造T細胞（1992年）

麻省理工學(xué)院懷特海德生物醫學(xué)研究所的博士后研究員Michel Sadelain開(kāi)始采用新開(kāi)發(fā)的基因改造工具，包括逆轉錄病毒載體，將基因導入細胞。他在1992年成功實(shí)現了T細胞基因編輯。他的研究目標是生成更有效的療法來(lái)對抗癌癥。

08改造CAR-T細胞（2002年）

Michel Sadelain博士隨后去了紀念斯隆-凱特琳癌癥中心工作，并帶領(lǐng)團隊設計CAR T細胞來(lái)靶向前列腺癌抗原。由于第二代CAR T細胞能夠在實(shí)驗室中存活、增殖并殺死前列腺癌細胞，研究人員認識到CAR T細胞療法的可行性。

09iPS細胞的開(kāi)發(fā)（2006年）

日本京都大學(xué)的山中伸彌和高橋和利開(kāi)發(fā)出一種方案，將四個(gè)轉錄因子引入特化的體細胞內，將其重編程為誘導多能干細胞（iPSC）。自最初發(fā)現以來(lái)，這些細胞大大拓寬了研究領(lǐng)域，并被用于1型糖尿病、帕金森病和脊髓損傷等疾病的治療。

10首個(gè)免疫治療藥物獲批（2010年）

Dendreon公司的旗艦產(chǎn)品PROVENGE®（普列威，活性成分：sipuleucel-T）在2010年4月獲得美國FDA批準。這是首個(gè)由患者免疫細胞制成的免疫治療藥物，令激素難治性晚期前列腺癌患者的平均存活時(shí)間延長(cháng)了4個(gè)月。

11針對實(shí)體瘤的細胞療法（2014年）

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家Prasad Adusumilli等人2014年在《科學(xué)-轉化醫學(xué)》上發(fā)表了一項新成果。他們針對實(shí)體瘤上的抗原mesothelin開(kāi)發(fā)出CAR T細胞療法。以往的細胞療法大多針對血液腫瘤中的靶點(diǎn)CD19，而實(shí)體瘤不能產(chǎn)生CD19，因此需要非常規的方法。

12首個(gè)CAR-T細胞療法獲批（2017年）

2017年8月30日，美國FDA批準了諾華公司的CAR T細胞療法Tisagenlecleucel（Kymriah）。這是全球首個(gè)獲得批準的CAR T細胞療法，用于治療復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL），適用于25歲以下的年輕患者。

13CAR-T細胞療法Breyanzi獲批（2021年2月）

百時(shí)美施貴寶公司的CAR T細胞療法Breyanzi在2021年2月5日獲得美國FDA批準。這也是一款靶向CD19的CAR T細胞療法，適用于至少接受過(guò)兩種系統療法的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

14COVID-19的干細胞治療（2021年6月）

德國圖賓根大學(xué)的科學(xué)家報道了新冠肺炎（COVID-19）的干細胞療法。重癥的新冠肺炎患者在接受間充質(zhì)干細胞（MSC）輸注后，肺功能和總體預后改善。他們認為，間充質(zhì)干細胞輸注是治療COVID-19急性呼吸窘迫綜合征的安全方法。

15紅斑狼瘡的CAR-T細胞治療（2022年9月）

德國科學(xué)家在《Nature Medicine》雜志上發(fā)文稱(chēng)，他們采用CAR-T細胞療法來(lái)治療5例系統性紅斑狼瘡患者。這五名患者（四名女性和一名男性）的年齡介于18至24歲之間，患有難治性系統性紅斑狼瘡。所有患者在治療后病情緩解，讓研究人員對治療其他自身免疫性疾?。ū热珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和多發(fā)性硬化癥）燃起了希望。

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