什么是CAR-T細胞療法？

CAR-T細胞療法是一種治療方法，它使用來(lái)自自身免疫系統的T細胞或T淋巴細胞來(lái)對抗淋巴瘤、急性白血病等腫瘤。T細胞是我們人體白細胞的一種，除了殺死細菌外，T細胞通常還可以識別并殺死任何已經(jīng)變得異常的細胞（例如癌細胞）。然而，癌細胞善于欺騙人的T細胞，癌細胞要么看起來(lái)與健康細胞非常相似，要么發(fā)送信號告訴人的T細胞不要攻擊它們。

來(lái)源：外周血和人工修飾

CAR-T療法的發(fā)展簡(jiǎn)史

CAR-T療法的全稱(chēng)是Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy，也就是嵌合抗原受體T細胞療法。CAR-T療法起源于1989年，著(zhù)名科學(xué)家Gross G 、Waks T和Eshhar Z在一項研究中，將表達特定抗體的基因序列嵌合到細胞毒性T細胞（CTL），該抗體賦予T細胞識別半抗原——2,4,6-三硝基苯基（TNP）的能力，這使得T細胞實(shí)現了抗原特異性的、非MHC限制的活化及其效應的增強。這三位科學(xué)家的研究表明：“賦予T細胞一個(gè)嵌合的抗原受體，將是未來(lái)人類(lèi)對抗腫瘤的一種重要途徑?！边@是人類(lèi)歷史上首次提出CAR-T治療概念。

CAR-T療法如何精準殺死癌細胞

我們健康人的體內，免疫系統在發(fā)現入侵的病原體或變異的細胞時(shí)就會(huì )發(fā)出警報，并攻擊和清除這些“異類(lèi)物質(zhì)”，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為免疫應答。免疫應答的關(guān)鍵，就是免疫細胞識別并與“異類(lèi)物質(zhì)“結合，以T細胞殺死癌細胞為例，T細胞表面的抗原受體（TCR）種類(lèi)和數量越多，其識別癌細胞就越精準，殺死癌細胞的能力越強！反之，則T細胞識別清除癌細胞的能力越弱！

CAR-?T細胞療法的工作原理

引起免疫應答的病原體或變異細胞所特有的、能被免疫細胞識別的特殊標記物，叫抗原，抗原和免疫細胞的抗原受體的特殊對應關(guān)系，就像鎖和鑰匙的關(guān)系。T免疫細胞缺乏針對性的鑰匙（抗原受體）時(shí)，就無(wú)法解決攜帶相應鎖（抗原）的癌細胞。

進(jìn)行CAR-T治療的過(guò)程，先采集來(lái)自癌癥患者血液的T細胞，在實(shí)驗室通過(guò)基因轉導的方法轉染，使其表達嵌合抗原受體，也就是讓患者的T細胞在被“重編碼”后，能夠生成大量體內癌細胞特異性的CAR-T細胞。然后把重新編碼后的CAR-T細胞進(jìn)行培養擴增，達到要求后再回輸到患者身體里，這種嵌合抗原受體就像GPS一樣可以特異性地追蹤和識別并引導T細胞殺傷癌細胞，精準，高效！例如，在某些類(lèi)型的白血病或淋巴瘤中，癌細胞有一種稱(chēng)為CD19的抗原。治療這些癌癥的CAR-T細胞就能特異性地與該CD19抗原結合，而對不含CD19抗原的癌癥則無(wú)效。

CAR-T細胞的具體制備過(guò)程

①收集患者自己的T淋巴細胞并將其送往實(shí)驗室。

②在實(shí)驗室，T淋巴細胞被進(jìn)行轉基因修飾，使被修飾過(guò)的T淋巴細胞可以識別并粘附在淋巴瘤細胞表面的特定蛋白質(zhì)上。這些轉基因修飾的T細胞被稱(chēng)為“CAR-T細胞”。CAR代表“嵌合抗原受體”。

③在這些T淋巴細胞被基因修飾后，CAR-T細胞在實(shí)驗室中生長(cháng)，直到有足夠的細胞量來(lái)治療人的淋巴瘤。

④這些T淋巴細胞暨CAR-T被回輸給淋巴瘤患者體內，就像輸血一樣。

⑤當這些CAR-T細胞粘附在體內的淋巴瘤細胞上時(shí)，CAR-T細胞被激活并殺死淋巴瘤細胞。

哪些淋巴瘤患者適合CAR-T細胞療法？

CAR-T細胞療法用于治療某些類(lèi)型的淋巴瘤，這些淋巴瘤在至少經(jīng)過(guò)兩個(gè)療程治療后復發(fā)（復發(fā)）或無(wú)反應（難治性）。這是一種非常的治療方法，要求患者必須足夠好的體能狀態(tài)才適合CAR-T細胞治療。如果您有以下情況，您可能有資格接受CAR-T細胞治療：復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）復發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（要符合CAR-T細胞治療的資格，您之前的治療必須包括一種稱(chēng)為BTK抑制劑的靶向藥物，例如伊布替尼類(lèi)藥物）。

您適合哪種CAR-T細胞療法取決于您患有的淋巴瘤的類(lèi)型。

我國目前已批準兩種不同的CAR-T細胞療法：藥明巨諾Relmacabtagene Autoleucel (Relma-cel或倍諾達)?復星凱特axicabtagene ciloleucel（axi-cel或奕凱達）CAR-T細胞療法也在其他類(lèi)型的淋巴瘤的臨床試驗中進(jìn)行測臨床試驗，你如果想了解有關(guān)臨床試驗的更多信息，請關(guān)注我們杭吉泰迪干細胞公眾號留言咨詢(xún)，看看是否有適合您的臨床試驗。

CAR T細胞治療在哪些醫院可以應用？

CAR-T細胞療法對某些人來(lái)說(shuō)可能是一種有效的治療選擇。然而，這是一種非常特殊的治療類(lèi)型，可能會(huì )產(chǎn)生嚴重的副作用，這種副作用偶爾會(huì )危及生命。所以患者必須有足夠好的體能狀態(tài)才能承受這種治療方法。

如果患者適合這種CAR-T細胞療法的治療，就需要轉移到一個(gè)更大的淋巴瘤治療中心去進(jìn)行，在這些大的淋巴瘤治療中心，需要有重癥監護病房（ICU）、無(wú)菌層流床 或好的單間病房、有資質(zhì)并有豐富的處理各種并發(fā)癥的專(zhuān)業(yè)醫生團隊，經(jīng)過(guò)訓練并取得資質(zhì)的護理團隊。

目前，北京地區有國家藥監局批準資質(zhì)可以做上市CAR-T細胞治療大的中心有：北京大學(xué)腫瘤醫院淋巴瘤科、北京大學(xué)國際醫院淋巴瘤科、解放軍總醫院生物治療中心、協(xié)和醫院血液科。其他像北京大學(xué)第三醫院淋巴瘤科、同仁醫院血液科等也可以進(jìn)行CAR-T細胞治療。至于全國其他地區可以進(jìn)行，CAR-T細胞治療中心，你可以咨詢(xún)你的主管醫生。

革命性CAR-T療法全球遍地開(kāi)花

截止到2022年3月，FDA共批準了六款 CAR-T 療法，中國也上市了兩款CAR-T產(chǎn)品——阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液，正式迎來(lái)細胞免疫治療元年。

美國上市的6款CAR-T療法

中國上市的2款CAR-T療法

除此之外，全球有超過(guò)500 項CAR-T 臨床試驗在進(jìn)行。截至2020年6月，357個(gè)CAR-T試驗在中國，在美國有256個(gè)試驗，58個(gè)試驗在其他國家，中國CAR-T研究已經(jīng)超越美國成為臨床試驗最多的國家，領(lǐng)跑全球！