描述：本文為《干細胞產(chǎn)品臨床轉化研究》下篇，系統解析造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、多能干細胞及細胞外囊泡的臨床研究進(jìn)展，盤(pán)點(diǎn)全球37款已上市干細胞產(chǎn)品（Hemacord、Temcell、Cartistem、Alofisel等），深入探討大規模制備、質(zhì)量控制、安全性評估等轉化瓶頸，并提出提高干細胞治療效果的八大策略?；谒拇ù髮W(xué)華西醫院團隊在STTT發(fā)表的綜述，為再生醫學(xué)臨床轉化提供全景參考。
開(kāi)篇語(yǔ)
在上篇中，我們系統梳理了干細胞療法的基本分類(lèi)、逾一個(gè)半世紀的演化歷程、復雜而精密的分化調控網(wǎng)絡(luò )，以及細胞替代、旁分泌與外泌體信號三大核心治療機制。我們看到，干細胞科學(xué)已從概念萌芽走向了糖尿病、心力衰竭、黃斑變性、移植物抗宿主病等多個(gè)疾病領(lǐng)域的臨床探索，全球上市的30余種產(chǎn)品也印證了再生醫學(xué)的巨大潛力。然而，將實(shí)驗室中的科學(xué)原理真正轉化為可及、可控、安全的臨床產(chǎn)品，仍需直面一系列現實(shí)挑戰。
三十余款干細胞產(chǎn)品上市背后：干細胞療法的臨床轉化研究與解決方案（下）
本篇將聚焦于干細胞產(chǎn)品臨床轉化的具體實(shí)踐。我們將逐一分析不同類(lèi)型干細胞——包括造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、多能干細胞——在臨床研究中的最新進(jìn)展與應用瓶頸；同時(shí)，探討以細胞外囊泡為代表的干細胞衍生物這一“無(wú)細胞療法”新前沿。
在此基礎上，我們盤(pán)點(diǎn)了全球已上市的干細胞產(chǎn)品，總結其成功經(jīng)驗與市場(chǎng)啟示；并深入剖析臨床前大規模制備與質(zhì)量控制中的關(guān)鍵技術(shù)難題。最后，綜合評估干細胞產(chǎn)品臨床轉化的整體態(tài)勢，展望未來(lái)突破的可能方向[1]。
讓我們繼續這場(chǎng)從“科學(xué)奇跡”邁向“臨床現實(shí)”的深入探索。
一、干細胞產(chǎn)品的臨床轉化研究：流程與現狀
在臨床實(shí)踐中，干細胞治療流程主要包括：樣本采集與制備、給藥方式的建立，以及最終的臨床安全性和有效性評估（圖3）。
干細胞治療的適應癥涵蓋了多個(gè)系統的疾病，包括造血系統疾病、神經(jīng)系統疾病、內分泌系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、泌尿系統疾病、生殖系統疾病、骨骼系統疾病、皮膚病、眼部疾病和淋巴系統疾病等（圖4）。
近年來(lái)，干細胞治療的臨床試驗數量顯著(zhù)增加，尤其是在早期階段。截至2024年11月，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上以“stem cells”注冊的干預性研究記錄已超過(guò)8200項，主要涉及血液疾病、心血管疾病、肺部疾病等（圖5a）。
干細胞臨床試驗的數量不斷增加，研究范圍和深度也在拓展，顯示出這些試驗在治療多種人類(lèi)疾病方面的巨大潛力。
根據ClinicalTrials.gov網(wǎng)站的數據，目前干細胞臨床試驗涉及的主要細胞類(lèi)型包括：造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、多能干細胞和成體干細胞。以下各節將對此進(jìn)行詳細說(shuō)明。
二、造血干細胞的臨床研究
造血干細胞是臨床應用中最早使用的干細胞類(lèi)型之一，主要用于治療血液系統疾病。目前，臨床試驗數據庫中關(guān)于造血干細胞移植的研究有超過(guò)2700項，涵蓋I、II、III、IV期試驗以及已完成試驗（圖5b）。早期的I期試驗主要關(guān)注藥物對人體的作用以及藥物在體內的代謝過(guò)程。
- I期臨床試驗旨在確定推薦劑量、初步評估其有效性，并發(fā)現可能的不良反應。Sakurai等人指出，造血干細胞體外擴增的新方法，特別是小分子化合物的開(kāi)發(fā)，使得大規模擴增成為可能，為I期臨床試驗奠定了基礎。
- II期臨床試驗旨在確定最佳藥物劑量，并初步評估其對特定疾病患者的治療效果和安全性，為III期試驗的設計和劑量方案奠定基礎。
- III期臨床試驗又稱(chēng)治療效果確認階段和上市前研究，通過(guò)更大規模的人體試驗全面評估藥物的有效性、安全性和劑量。
- IV期試驗稱(chēng)為上市后研究，評估新產(chǎn)品的長(cháng)期有效性和安全性，在藥物上市后進(jìn)行，以研究真實(shí)世界的使用情況和長(cháng)期安全性。
造血干細胞移植的適應癥與核心療效
造血干細胞移植（HSCT）已被確立為多種惡性和良性血液系統疾病、先天性免疫缺陷病及代謝缺陷病的根治性標準療法，包括難治性白血病、鐮狀細胞貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷以及Hurler綜合征等。大量臨床證據表明，異基因HSCT能夠顯著(zhù)提高患者的長(cháng)期生存率。
例如，一項針對220例原發(fā)性誘導失敗的急性髓系白血病患者的長(cháng)期隨訪(fǎng)顯示，異基因HSCT顯著(zhù)改善了長(cháng)期生存；與1980年代相比，移植相關(guān)死亡率已明顯下降，安全性大幅提高。此外，在烷化劑預處理方案中加入伊珠單抗奧佐米星治療復發(fā)淋巴惡性腫瘤，不僅未增加肝毒性或急性移植物抗宿主?。℅VHD）風(fēng)險，而且展現出更優(yōu)的5年總生存率（93%vs68%）和無(wú)進(jìn)展生存率（93%vs58%），說(shuō)明該聯(lián)合方案安全且有效。
造血干細胞移植在克羅恩病、自身免疫病及遺傳病中的應用與風(fēng)險
除了血液系統惡性腫瘤，HSCT在消化系統疾病和自身免疫性疾病中也取得了積極進(jìn)展。
2015年，首個(gè)針對難治性克羅恩病的自體HSCT隨機臨床試驗顯示，該療法可在一定程度上改善癥狀。隨后一項歐洲多中心研究分析了82例重癥克羅恩病患者，中位隨訪(fǎng)41個(gè)月后，68%的患者達到完全緩解或顯著(zhù)癥狀改善，27%的患者移植后無(wú)需藥物維持，1年無(wú)治療生存率為54%。不過(guò)，自體HSCT雖避免了異體移植常見(jiàn)的GVHD，但仍可引發(fā)發(fā)熱性中性粒細胞減少、菌血癥和膿毒癥等并發(fā)癥。
盡管如此，對于其他治療無(wú)效的難治性克羅恩病患者，它仍然是可行的選擇。在自身免疫性疾病方面，HSCT通過(guò)重置或重新平衡免疫系統、恢復自身耐受，已有效治療多發(fā)性硬化癥和系統性硬化癥等。同時(shí)，一項1/2期臨床試驗證實(shí)，使用基因修飾的HSCT治療Wiskott-Aldrich綜合征（一種遺傳性免疫缺陷?。┨峁┝巳碌闹委熕悸?。
造血干細胞移植的主要挑戰與應對策略
盡管HSCT取得了顯著(zhù)成功，但仍面臨多重挑戰，尤其是異基因HSCT中的移植物抗宿主?。℅VHD）。GVHD是限制造血干細胞移植廣泛應用的主要因素，需要進(jìn)一步研究以降低其發(fā)生率。目前，研究人員正通過(guò)改進(jìn)預處理方案、優(yōu)化免疫抑制策略或使用特定抗生素來(lái)減少GVHD的發(fā)生并改善患者預后。
值得注意的是，間充質(zhì)干細胞因其強大的免疫調節活性，能夠與微環(huán)境中的先天性和適應性免疫細胞相互作用，恢復免疫穩態(tài)，在預防和治療GVHD方面展現出巨大潛力。一項開(kāi)放標簽、多中心、平行隨機臨床試驗表明，在HSCT后第45天開(kāi)始重復輸注間充質(zhì)干細胞，可顯著(zhù)降低慢性GVHD的發(fā)生率和嚴重程度，是一種有效的預防策略。此外，肺部并發(fā)癥（如急性呼吸窘迫綜合征、閉塞性細支氣管炎綜合征）是HSCT后非復發(fā)死亡的另一主要原因。
針對這一問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了新的肺損傷預測模型以降低骨髓移植期間急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，并制定了兒童患者閉塞性細支氣管炎綜合征的檢測指南，強調早期診斷和干預對改善預后的重要性?？傮w而言，持續的研究和技術(shù)創(chuàng )新正不斷克服當前障礙，為患者提供更有效、更安全的治療選擇。
三、間充質(zhì)干細胞的臨床研究
間充質(zhì)干細胞因其獨特的生物學(xué)特性，在免疫調節、抗纖維化和再生方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢，已被廣泛用于各種疾病的臨床試驗。此外，間充質(zhì)干細胞的低免疫原性為其在同種異體移植中的應用帶來(lái)了潛在優(yōu)勢，并已在大量臨床前和臨床研究中得到驗證。
目前，全球有1511項使用間充質(zhì)干細胞療法的臨床試驗（ClinicalTrials.gov，截至2024年11月7日），最廣泛使用的間充質(zhì)干細胞來(lái)源是骨髓、臍帶和脂肪組織（圖5c）。間充質(zhì)干細胞具有多向分化潛能，能夠分化為骨、軟骨和脂肪等多種細胞類(lèi)型，同時(shí)還具有強大的旁分泌和免疫調節功能，可分泌多種生物活性分子以調節免疫反應并參與組織修復與再生。
因此，間充質(zhì)干細胞已廣泛用于治療肺病、心臟病、肝病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、脊髓損傷、腦卒中、多發(fā)性硬化癥、骨關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、炎癥性腸病、克羅恩病、移植物抗宿主病、癌癥等疾病的臨床試驗（圖5d）。
肺部疾?。?/strong>間充質(zhì)干細胞在肺部疾病治療中的應用廣泛，尤其以新冠肺炎和急性呼吸窘迫綜合征研究最為深入。根據ClinicalTrials.gov數據，已有196項研究驗證了MSCs在肺部疾病中的治療潛力，涉及新冠肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化等。
- Lu等人和Liu等人的系統綜述與薈萃分析表明，與傳統治療相比，MSCs治療可降低新冠肺炎患者死亡率、改善臨床癥狀，并抑制炎癥反應（如CRP和IL-6水平下降）。
- Matthay等人開(kāi)展了一項針對中重度急性呼吸窘迫綜合征的2期臨床試驗，結果顯示MSCs治療未引起預設的血流動(dòng)力學(xué)或呼吸系統不良事件，MSCs組與安慰劑組的28天死亡率無(wú)顯著(zhù)差異，說(shuō)明MSCs治療ARDS是安全的，但仍需更大規模試驗進(jìn)一步評估其有效性。
心臟?。?/strong>在心臟病領(lǐng)域，間充質(zhì)干細胞治療顯示出改善心功能、減少住院次數且安全性良好的前景。
- 一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估了心肌內注射自體骨髓來(lái)源MSCs治療缺血性心力衰竭患者的4年療效，結果發(fā)現該治療顯著(zhù)減少了心絞痛相關(guān)住院次數，患者心肌功能和質(zhì)量明顯改善，且未觀(guān)察到不良影響。
- Kavousi等人通過(guò)對17項隨機對照試驗（共1684例患者）的系統分析指出，MSCs移植可能有助于降低缺血性或擴張型心肌病患者的全因死亡率，改善臨床狀態(tài)，提高左心室功能指標并減少瘢痕面積。
- Bolli等人也總結認為，MSCs已用于多項治療心肌損傷的臨床試驗，整體上顯示出良好的安全性和有效性。
糖尿病及并發(fā)癥：在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中，間充質(zhì)干細胞移植有助于控制血糖、改善胰島功能并減輕腎纖維化。
- Kassem等人進(jìn)行的薈萃分析評估了臍帶來(lái)源干細胞治療糖尿病的效應，Li等人則系統評估了MSCs移植在1型和2型糖尿病患者中的有效性和安全性，結果一致表明MSCs移植有助于降低血糖水平并改善胰島功能。針對糖尿病腎病，
- Lin等人的薈萃分析報道，MSCs治療可改善血糖控制，降低血肌酐、血尿素氮和尿蛋白水平，同時(shí)減輕腎纖維化，提示MSCs可能成為糖尿病腎病的一種有效治療選擇。
肝臟疾?。?/strong>間充質(zhì)干細胞在恢復肝功能或促進(jìn)肝再生方面的療效已在多種臨床前模型和臨床試驗中得到廣泛證實(shí)，成為治療終末期肝病的有前景方法。
- Liu等人評估了MSCs在急慢性肝衰竭和慢性肝病中的療效，結果支持MSCs在肝病治療中的應用潛力。
- 最近兩項系統薈萃分析進(jìn)一步研究了MSCs治療終末期肝病的有效性和安全性，結果表明MSCs治療可以改善肝功能指標（包括MELD評分、白蛋白水平和總膽紅素水平），并延長(cháng)患者生存率，且未觀(guān)察到嚴重副作用或不良事件。
綜上，MSCs在肺部、心臟、糖尿病及肝臟疾病中的研究證據不斷積累，為其臨床轉化提供了重要基礎。
神經(jīng)系統疾?。?/strong>由于大腦和脊髓的再生能力有限，自閉癥、腦癱、腦卒中和脊髓損傷等疾病的傳統治療難以有效阻止疾病進(jìn)展。使用外源性干細胞來(lái)源來(lái)補充或增強腦干細胞群體，為神經(jīng)系統疾病的治療帶來(lái)了再生希望。
在已注冊的間充質(zhì)干細胞治療腦部疾病的臨床試驗中，神經(jīng)退行性疾病有82項，腦卒中有36項，脊髓損傷和多發(fā)性硬化癥各有35項（圖5d）。在這些188項試驗中，有62項采用了骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞。因此，與其他類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞（如脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞和臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細胞）相比，骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞已成為治療腦部疾病最常用的細胞類(lèi)型。
在脊髓損傷和缺血性腦卒中治療中，間充質(zhì)干細胞移植顯示出明確的神經(jīng)功能改善效果。
- Chen等人和Mili等人通過(guò)分析多個(gè)數據庫，納入了18項研究共949例患者，評估了間充質(zhì)干細胞移植治療脊髓損傷的效果及機制，結果顯示該療法對脊髓損傷患者有效，其中自體間充質(zhì)干細胞聯(lián)合鞘內注射對神經(jīng)功能的改善最為顯著(zhù)。
- 針對缺血性腦卒中，Shen等人對15項隨機對照試驗和15項非隨機試驗（共1217例患者，干預組624例，對照組593例）進(jìn)行了系統綜述和薈萃分析，結果表明間充質(zhì)干細胞移植可改善腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力。
在阿爾茨海默病的治療探索中，間充質(zhì)干細胞候選療法已進(jìn)入臨床試驗階段，并展現出延緩疾病進(jìn)展的潛力。Brody等人報道了Lomecel-B（一種異體間充質(zhì)干細胞候選療法）用于阿爾茨海默病的I期臨床試驗，該療法顯著(zhù)改善了患者的神經(jīng)認知相關(guān)功能。進(jìn)一步的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期試驗證明，laromestrocel（一種異體骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞療法）是安全的，并能顯著(zhù)減緩輕度阿爾茨海默病患者全腦體積下降48.4%和海馬萎縮61.9%，同時(shí)顯示出認知改善的趨勢，這表明該療法具有延緩疾病進(jìn)展的潛力。
多項薈萃分析和臨床試驗一致證實(shí)，間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病具有良好的安全性。Bedoya等人對鞘內注射間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病的安全性進(jìn)行了系統綜述和薈萃分析，報道間充質(zhì)干細胞具有良好的安全性。上述2a期試驗也同樣證實(shí)了laromestrocel的安全性。
綜合來(lái)看，從脊髓損傷、腦卒中到阿爾茨海默病，間充質(zhì)干細胞不僅在改善神經(jīng)功能方面取得了積極證據，而且在給藥途徑（如鞘內注射）和不同細胞來(lái)源方面均未出現嚴重安全性問(wèn)題，為其在神經(jīng)系統疾病中的進(jìn)一步臨床轉化提供了重要支撐。
自身免疫與炎癥性疾?。?/strong>間充質(zhì)干細胞憑借其免疫調節和抗炎特性，在多種自身免疫及炎癥性疾病中展現出治療潛力。
MSC在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、骨關(guān)節炎（4年隨訪(fǎng)無(wú)嚴重不良事件）、潰瘍性結腸炎（愈合率顯著(zhù)提高）中均獲積極證據。在肛周瘺（尤其是克羅恩病相關(guān)復雜肛瘺）治療中，MSC優(yōu)于傳統方法，為難治性患者提供了非手術(shù)選擇。TiGenix/Takeda的Alofisel（異體脂肪MSC）曾獲歐盟批準（2018年），但后續大規模試驗（ADMIRE-CD II，568例）未能驗證其有效性，于2024年撤出歐盟市場(chǎng)，仍在日本銷(xiāo)售。這一案例凸顯了細胞療法臨床驗證的挑戰及不同監管機構證據要求的差異。
四、多能干細胞的臨床研究
多能干細胞，包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞，因其能分化為體內幾乎所有的細胞類(lèi)型，為難治性疾病和損傷的細胞治療提供了前所未有的機會(huì )。胚胎干細胞和誘導多能干細胞均已廣泛應用于臨床試驗。
截至2024年11月7日，在臨床試驗網(wǎng)站上以“induced pluripotent stem cells”為干預措施進(jìn)行檢索，得到99項已注冊的臨床試驗。主要疾病應用包括心臟疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、眼科疾病、糖尿病和移植物抗宿主?。▓D5e）。類(lèi)似地，以“embryonic stem cells”為干預措施進(jìn)行檢索，得到67項已注冊的試驗，主要關(guān)注年齡相關(guān)性黃斑變性、神經(jīng)退行性疾病、不孕癥、干細胞移植并發(fā)癥、心臟疾病、硬化癥、糖尿病和視網(wǎng)膜色素變性等疾?。▓D5f）。
心血管疾病：在心血管疾病領(lǐng)域，誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)源的心肌細胞已進(jìn)入心臟再生治療的臨床研究階段。
- 一項非人靈長(cháng)類(lèi)研究中，Hideki Kobayashi等人通過(guò)移植人iPSC來(lái)源的心臟球體成功實(shí)現了心臟再生并改善了心臟功能。
- 自2018年首個(gè)使用臨床級人iPSC來(lái)源心肌細胞進(jìn)行心臟再生的人體試驗獲批以來(lái)，目前臨床試驗網(wǎng)站已注冊21項相關(guān)研究，均為I期和II期試驗。
- 其中一項正在進(jìn)行的I/II期試驗（HS-001）正在評估將人iPSC來(lái)源心肌細胞球體注射到重度心力衰竭患者體內的安全性和有效性。
神經(jīng)退行性疾?。?/strong>在神經(jīng)退行性疾病治療中，多能干細胞可分化為多巴胺能神經(jīng)前體細胞，用于帕金森病的細胞替代療法，同時(shí)在肌萎縮側索硬化（ALS）藥物篩選中也得到應用。
Kirkeby等人報道了胚胎細胞系來(lái)源的多巴胺能細胞產(chǎn)品STEM-PD進(jìn)入臨床試驗的進(jìn)展，臨床前研究評估了其安全性，一項涉及8名患者的人體試驗已在瑞典獲批并啟動(dòng)。
最近完成的一項I期臨床試驗（NCT04802733）研究了胚胎干細胞來(lái)源的多巴胺神經(jīng)元前體細胞治療晚期帕金森病的安全性和耐受性，招募12名患者后結果表明治療安全且耐受性良好，II期研究正在規劃中。此外，由于A(yíng)LS缺乏可靠的臨床前模型和生物標志物，Morimoto等人使用來(lái)自ALS患者iPSC的運動(dòng)神經(jīng)元，評估了羅匹尼羅在散發(fā)性ALS患者中的安全性、耐受性和治療效果。
眼科疾?。?/strong>在眼科疾病方面，多能干細胞（包括人胚胎干細胞和人iPSC）可分化為視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE），用于恢復視網(wǎng)膜正常結構與功能，主要適應癥為年齡相關(guān)性黃斑變性。首個(gè)人胚胎干細胞來(lái)源RPE移植的臨床試驗納入了18例患者（9例年齡相關(guān)性黃斑變性，9例斯塔加特黃斑營(yíng)養不良），接受劑量遞增的視網(wǎng)膜下移植并隨訪(fǎng)22個(gè)月。結果顯示，唯一的不良事件與手術(shù)和免疫抑制有關(guān)，但超過(guò)一半的治療眼視力得到改善。
另一項開(kāi)放標簽、劑量遞增的I/II期試驗進(jìn)一步驗證了人胚胎干細胞來(lái)源RPE移植在晚期斯塔加特病患者中的安全性和有效性。Mehat等人報道，12例患者均出現視網(wǎng)膜下色素沉著(zhù)，表明細胞移植物存活，但可能反映色素釋放不足；未觀(guān)察到不受控制的增殖或炎癥反應。目前，多項聚焦于多能干細胞來(lái)源RPE的臨床試驗正在進(jìn)行中，總體顯示移植后視力穩定且無(wú)嚴重并發(fā)癥，證實(shí)了該方法的安全性和可行性。
糖尿?。?/strong>多能干細胞在糖尿病治療中展現出巨大潛力，首個(gè)使用干細胞來(lái)源胰腺產(chǎn)品的人體臨床試驗已啟動(dòng)。 從人多能干細胞產(chǎn)生胰島樣內分泌簇，可為糖尿病治療提供無(wú)限的產(chǎn)胰島素β細胞來(lái)源。一項開(kāi)放標簽的I/II期臨床試驗評估了在非免疫保護性大封裝裝置中植入胰腺內胚層細胞治療1型糖尿病的安全性和有效性，結果顯示患者對植入物耐受良好，未出現畸胎瘤形成或嚴重的移植物相關(guān)不良事件。
該臨床試驗首次提供了分化干細胞調節患者餐后胰島素分泌的證據，后續研究進(jìn)一步推動(dòng)了臨床級iPSC來(lái)源β細胞的發(fā)展。 植入后，患者空腹C肽水平和葡萄糖刺激后的C肽水平升高，混合餐刺激可誘導C肽分泌，這首次證實(shí)了分化干細胞能夠調節患者的餐后胰島素分泌。Tan等人探索了生產(chǎn)用于糖尿病治療的臨床級人誘導多能干細胞來(lái)源β細胞的方法，為1型和2型糖尿病患者提供了一種新的細胞替代療法。
移植物抗宿主?。?/strong>天然MSC治療GVHD效果不一，主因供體差異與產(chǎn)品異質(zhì)性。iPSC來(lái)源的誘導性間充質(zhì)干細胞（iMSC）增殖能力更強、異質(zhì)性更低。
首個(gè)使用同種異體誘導性間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品（CYP-001）治療移植物抗宿主病的臨床試驗取得了成功，目前正擴展至更多適應癥的II期研究。Kelly等人報道了CYP-001治療15例類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病患者的臨床試驗，在100天初步評估中證實(shí)了其安全性、耐受性和有效性。超過(guò)2年的隨訪(fǎng)期內，未出現嚴重不良事件、腫瘤或其他安全問(wèn)題，且在首次輸注后2年內效果仍然顯著(zhù)?；谶@一成功，誘導性間充質(zhì)干細胞目前正在擴展至治療新冠肺炎相關(guān)嚴重并發(fā)癥、移植物抗宿主病和嚴重肢體缺血的II期臨床試驗（NCT04537351）。
五、干細胞衍生物的臨床研究：細胞外囊泡
近年來(lái)，作為干細胞衍生物的重要組成部分，細胞外囊泡（EVs）在再生醫學(xué)領(lǐng)域展現出巨大的潛力。EVs不僅是細胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，還在細胞信號傳導、分子運輸和免疫調節中發(fā)揮著(zhù)重要作用。這些特性使EVs成為再生醫學(xué)和臨床治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并被公認為有價(jià)值的生物標志物和潛在的治療工具。
截至2024年11月，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上，使用關(guān)鍵詞“細胞外囊泡”和“干細胞”進(jìn)行檢索，發(fā)現已有超過(guò)30項注冊的EVs臨床試驗，主要針對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、缺血性卒中、炎癥性腸?。↖BD）、克羅恩病和器官衰竭等疾病。
ARDS與重癥肺炎：在A(yíng)RDS和重癥肺炎的治療中，干細胞來(lái)源的細胞外囊泡通過(guò)調節過(guò)度炎癥與組織修復失衡，展現出顯著(zhù)療效。與COVID-19相關(guān)的II期臨床試驗顯示，靜脈注射間充質(zhì)干細胞來(lái)源的EVs（MSC-EVs）可明顯改善重癥肺炎和ARDS患者的發(fā)熱、呼吸窘迫、肺炎及咳嗽等癥狀（NCT05216562，NCT04366063）。
Direct Biologics公司開(kāi)發(fā)的骨髓來(lái)源小EV產(chǎn)品ExoFlo在一項納入102名受試者的多中心、隨機、對照、雙盲II期研究中表現出良好的安全性和耐受性，未報告不良事件或嚴重不良事件（NCT04493242），且高劑量組死亡率顯著(zhù)降低，為COVID-19相關(guān)呼吸衰竭提供了新選擇。目前，ExoFlo治療非COVID-19相關(guān)ARDS的I/II期試驗正在進(jìn)行中（NCT05127122），其在克羅恩病、潰瘍性結腸炎和器官移植排斥中的潛力也處于早期探索階段。
缺血性卒中：EVs納米級尺寸與表面蛋白使其可有效穿透血腦屏障，成為神經(jīng)修復理想載體。臨床前研究證實(shí)MSC或神經(jīng)干細胞來(lái)源EVs能抑制神經(jīng)元死亡、神經(jīng)炎癥及血腦屏障破壞，促進(jìn)血管生成與神經(jīng)發(fā)生。
基于此，華中科技大學(xué)同濟醫院與瑞健制藥合作啟動(dòng)了首個(gè)化學(xué)誘導人NSCs來(lái)源EV產(chǎn)品NouvSoma001的I期臨床試驗，采用單中心、隨機、開(kāi)放標簽、安慰劑對照、劑量遞增設計，評估其治療缺血性卒中的安全性、耐受性和初步療效（NCT06612710）。另一項I期試驗則正在評估鞘內注射N(xiāo)ouvSoma001治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的安全性和初步療效（NCT06620809），進(jìn)一步拓展了EVs在神經(jīng)系統疾病中的應用。
炎癥性腸病與復雜性肛周瘺：在炎癥性腸病及相關(guān)復雜性肛周瘺的治療中，干細胞來(lái)源的細胞外囊泡通過(guò)調節免疫細胞分化和修復緊密連接蛋白，提供了傳統生物制劑之外的替代方案。 一項初步臨床試驗評估了胎盤(pán)來(lái)源MSC外泌體治療難治性復雜性肛周瘺，結果顯示45.5%的患者瘺管完全愈合，72.7%的患者分泌物減少，且無(wú)不良事件發(fā)生。
目前，多項I期試驗正在評估骨髓來(lái)源的小EV產(chǎn)品ExoFlo用于治療難治性潰瘍性結腸炎、克羅恩病和復雜性肛周瘺管（NCT05176366、NCT05130983和NCT05836883），初步結果顯示了良好前景。不過(guò)，靜脈注射后EVs向腸道病灶的遞送效率仍不足5%，近期研究正嘗試用整合素α4β7配體修飾EVs表面以提高其歸巢能力。
終末期器官衰竭與難愈性創(chuàng )面：一項前瞻性隨機對照試驗正在評估MSC-EVs單次輸注對比標準治療在急性或慢加急性肝衰竭中的療效（NCT05940610）。Aegle Therapeutics的MSC-EV產(chǎn)品AGLE-102在一項I/IIa期試驗中，單次局部治療嚴重燒傷患者后上皮化率達99%，水腫減輕，無(wú)需進(jìn)一步干預（NCT04173650）；該產(chǎn)品正被評估用于大皰性表皮松解癥。
六、全球已上市的干細胞產(chǎn)品
干細胞產(chǎn)品獲批上市對于推動(dòng)醫療技術(shù)創(chuàng )新、制定市場(chǎng)標準以及促進(jìn)生物制藥領(lǐng)域的經(jīng)濟增長(cháng)至關(guān)重要。在全球范圍內，隨著(zhù)更多臨床試驗的成功，目前已有多種干細胞療法獲得批準并上市銷(xiāo)售。通過(guò)查閱相關(guān)官方網(wǎng)站及相應報告，并依據產(chǎn)品在各自國家作為藥物獲批的要求進(jìn)行整理，全球共有37種干細胞產(chǎn)品獲批上市，主要國家或地區為美國、歐盟、韓國和日本（表1）。表1中的數據表明，目前大多數已上市的干細胞產(chǎn)品來(lái)源于造血干細胞和間充質(zhì)干細胞。
造血干細胞產(chǎn)品：首個(gè)產(chǎn)品Hemacord（2011年，FDA批準）由紐約血液中心開(kāi)發(fā)，用于遺傳性、獲得性或清髓性治療后造血重建。此后至2024年，FDA又批準14種同類(lèi)臍帶血產(chǎn)品?；蚬こ藤x予干細胞新特性，如Bluebird Bio的Zynteglo（攜帶β-珠蛋白基因的基因修飾HSC）已獲歐盟與FDA批準治療β-地中海貧血。
間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品：適應癥更為多樣。2009年Osiris Therapeutics的Prochymal是全球首個(gè)MSC藥物，后以Temcell名稱(chēng)在日本上市。目前韓國批準5種（Queencell、HeartiCellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem、NeuroNATA-R）；日本批準4種（TEMCELL、Stemirac、RNL-AstroStem、Alofisel）；印度批準Stempeucel（嚴重肢體缺血）；伊朗批準Mesestrocells（骨關(guān)節炎）。
其他成體干細胞產(chǎn)品：僅4種上市，分別用于骨修復、Hurler綜合征、角膜緣干細胞缺乏癥與心肌梗死。其中Holoclar（組織工程角膜緣上皮干細胞產(chǎn)品）是歐盟干細胞療法的重要里程碑。
中國進(jìn)展：雖起步較晚但發(fā)展迅速。截至2026年4月30日，NMPA藥品審評中心已受理超223項干細胞藥物臨床試驗申請，主攻間充質(zhì)干細胞。2024年6月，鉑生卓越的“艾米邁托賽注射液”成為國內首個(gè)新藥上市申請獲受理并納入優(yōu)先審評的干細胞新藥（激素難治性急性GVHD），標志著(zhù)中國從基礎研究到臨床應用的關(guān)鍵突破。
已獲批產(chǎn)品在貧血、GVHD、克羅恩病等疾病中優(yōu)于傳統手段，為患者帶來(lái)新希望。然而，高昂成本、嚴格監管、市場(chǎng)接受度及監管路徑的不確定性仍是上市障礙。未來(lái)需統一監管框架、加快審批、推動(dòng)標準化生產(chǎn)、提高公眾認知并擴大保險覆蓋。
七、干細胞產(chǎn)品的臨床前規?；苽渑c質(zhì)量控制
干細胞的規?；苽涫侵冈谝幠；瘲l件下，高質(zhì)量、穩定地擴增、分離和純化目標細胞，以滿(mǎn)足臨床治療和工業(yè)生產(chǎn)需求的技術(shù)體系（圖6）。
干細胞的挑戰與前景
干細胞療法的全球市場(chǎng)正在快速擴張，但產(chǎn)品獲批數量有限，且高度依賴(lài)監管框架的完善與生產(chǎn)能力的提升。
隨著(zhù)臨床試驗數量不斷增加、再生醫學(xué)進(jìn)步以及慢性病患病率上升，全球干細胞市場(chǎng)預計將持續增長(cháng)。然而，目前僅有少數干細胞產(chǎn)品獲得監管批準。
未來(lái)3-5年，多能干細胞分化有望在心血管、神經(jīng)、代謝和肝臟疾病領(lǐng)域取得突破，誘導多能干細胞來(lái)源的心肌細胞和多巴胺能神經(jīng)元可能進(jìn)入后期臨床試驗，同時(shí)“現貨型”療法和基因編輯多能干細胞（如CRISPR增強細胞）有望進(jìn)入臨床測試。中國首個(gè)間充質(zhì)干細胞新藥（艾米邁托賽注射液）的上市申請被受理并納入優(yōu)先審評，可能通過(guò)驗證監管框架、吸引投資和促進(jìn)全球合作，加速?lài)鴥雀杉毎邪l(fā)。但該領(lǐng)域仍須解決生產(chǎn)一致性、免疫排斥和成本效益等關(guān)鍵障礙，才能充分實(shí)現其治療潛力。
核心科學(xué)挑戰之一：干細胞異質(zhì)性
異質(zhì)性源于組織來(lái)源、微環(huán)境、表觀(guān)遺傳修飾、細胞周期及培養條件，導致療效差異顯著(zhù)。應對策略：MSC需篩選功能亞群并優(yōu)化培養；PSC可通過(guò)“原始”狀態(tài)轉化、過(guò)表達特定轉錄因子、定期遺傳檢測及單細胞分析降低異質(zhì)性；HSC需結合單細胞測序與基因編輯，開(kāi)發(fā)個(gè)性化策略。關(guān)鍵在于平衡多能性與異質(zhì)性控制。
關(guān)鍵臨床轉化環(huán)節：安全性評估
包括遺傳穩定性（優(yōu)化培養、定期基因組監測、基因編輯修復）、致瘤性（自殺基因系統、提高分化純度、體外腫瘤微環(huán)境模型）、免疫原性（基因編輯低免疫原性“現貨型”細胞系、生物材料免疫保護）。體內示蹤技術(shù)（多模態(tài)成像、新型磁共振示蹤劑）在靈敏度與長(cháng)期示蹤方面仍有局限。
臨床有效性評估因疾病而異（心血管疾病關(guān)注心功能，神經(jīng)系統關(guān)注功能恢復，自身免疫病關(guān)注疾病活動(dòng)度，糖尿病關(guān)注C肽與糖化血紅蛋白），但缺乏統一標準，且需考慮患者年齡、遺傳背景與免疫狀態(tài)。綜合運用多層次策略，方能實(shí)現精準化與個(gè)性化。
八、提高干細胞治療效果的策略有哪些？
在干細胞被確立為再生醫學(xué)的可行來(lái)源之前，研究人員必須解決這些挑戰。因此，我們提出了不同的策略來(lái)提高干細胞治療的療效（圖7）。
鑒于當前干細胞治療面臨的挑戰，我們從培養條件、GMP、基因修飾、聯(lián)合移植、移植部位、生物材料和異質(zhì)性等方面提出了提高干細胞治療效果的八個(gè)策略。
策略一：優(yōu)化生物材料支架、給藥模式與移植部位。水凝膠、可注射支架、納米顆粒等保護性基質(zhì)可模擬細胞外微環(huán)境，減少細胞死亡。給藥途徑需根據疾病解剖與病理特征選擇（靜脈、局部、鞘內、動(dòng)脈內等），確定最佳時(shí)間窗（如心肌梗死后2-14天）與個(gè)體化劑量（炎癥性疾病常用1-2×10?細胞/公斤，糖尿病需更高劑量）。重復給藥與工程化去核細胞可解決滯留問(wèn)題。選擇血供良好的移植部位（如腹直肌前葉）并輔以圖像引導，可提高存活與功能。
策略二：降低異質(zhì)性、嚴格遵循GMP、優(yōu)化培養條件。單細胞測序與表面標記技術(shù)分離功能特異性亞群；低氧、特定生長(cháng)因子或小分子誘導、生物反應器三維動(dòng)態(tài)培養可改善細胞功能。GMP標準下的封閉式培養系統與無(wú)動(dòng)物源性培養基，確保產(chǎn)品安全性、純凈度與批次一致性。
策略三：共移植策略與基因修飾技術(shù)。與內皮祖細胞（促進(jìn)血管新生）、調節性T細胞（減輕免疫排斥）或生長(cháng)因子聯(lián)合移植，可協(xié)同改善微環(huán)境?；驅用妫哼^(guò)表達抗凋亡基因（如Bcl-2）、修飾趨化因子受體增強歸巢，或利用CRISPR/Cas9構建低免疫原性hiPSC系，均可減少排斥、提高存活率。
九、結論與展望
干細胞產(chǎn)品在再生醫學(xué)、組織工程和免疫治療中展現出巨大潛力。造血干細胞移植已成為治療血液系統疾病的常規手段；間充質(zhì)干細胞和多能干細胞在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病及自身免疫性疾病中也顯示出良好的臨床應用前景。
然而，由于不同來(lái)源干細胞及其制備工藝存在顯著(zhù)差異，細胞異質(zhì)性、分化效率和長(cháng)期安全性等問(wèn)題仍制約著(zhù)其臨床轉化。當前干細胞療法距離廣泛、穩定的臨床應用還有一定距離，亟需從基礎研究到生產(chǎn)規范的全鏈條突破。
未來(lái)發(fā)展方向：
- 基礎研究深化：深入開(kāi)展干細胞分化機制、細胞穩定性及功能維持的基礎研究
- 技術(shù)創(chuàng )新：借助CRISPR基因編輯、新型生物材料等技術(shù)提高產(chǎn)品的精準性和安全性
- 國際合作與標準化：建立統一的質(zhì)量與安全標準，協(xié)調監管政策
- 精準醫學(xué)轉型：利用患者特異性iPSC、基因修飾細胞產(chǎn)品，配合芯片類(lèi)器官平臺和體內成像工具
- 標準化“按需”生物制造：推動(dòng)干細胞療法從通用模式向精準醫學(xué)轉變
隨著(zhù)臨床試驗數量不斷增加、再生醫學(xué)進(jìn)步以及慢性病患病率上升，全球干細胞市場(chǎng)預計將持續增長(cháng)。中國首個(gè)間充質(zhì)干細胞新藥（艾米邁托賽注射液）的上市申請被受理并納入優(yōu)先審評，可能通過(guò)驗證監管框架、吸引投資和促進(jìn)全球合作，加速?lài)鴥雀杉毎邪l(fā)。干細胞療法有望為退行性疾病、組織修復和罕見(jiàn)病提供變革性解決方案。
十、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）
參考資料
[1] Chen S, Zhang L, Ren Y, Bai X, Wei X, Chai M, Cui S, Zhao X, Deng H. Clinical translational research on stem cell products: prospects and challenges. Signal Transduct Target Ther. 2026 May 13;11(1):178. doi: 10.1038/s41392-026-02582-y. PMID: 42135300; PMCID: PMC13176351.
免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議。本文內容不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。所有治療決策請咨詢(xún)正規醫療機構專(zhuān)科醫生。杭吉干細胞所發(fā)布的信息僅供參考。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系。
浙公網(wǎng)安備 33010202002429號
掃碼添加官方微信
