神經(jīng)退行性疾病嚴重侵蝕患者生活質(zhì)量，然其有效療法仍如晨星般稀缺。傳統治療多聚焦于癥狀緩解，難以觸及疾病根源。間充質(zhì)干細胞，因其兼具自我更新與多向分化潛能，成為再生醫學(xué)領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)系統疾病治療中備受矚目的候選者。

從76項研究看未來(lái)：MSC如何加速推進(jìn)阿爾茨海默病、帕金森病的臨床轉化

為精準評估間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統疾病中的臨床應用價(jià)值，2026年2月21日，《Biomedicines》期刊發(fā)表了一項系統性綜述，題為“間充質(zhì)干細胞療法在神經(jīng)系統疾病中的應用”[1]。

該綜述通過(guò)對過(guò)往文獻的全面梳理，勾勒出該領(lǐng)域的核心圖景：總體而言，現有證據一致表明，間充質(zhì)干細胞及其衍生物對多種神經(jīng)退行性疾病具有疾病修飾作用。在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥的臨床前研究中，科學(xué)家們反復觀(guān)察到行為學(xué)結局的改善、神經(jīng)炎癥的減輕以及神經(jīng)保護效應——這些獲益主要由MSCs的旁分泌信號所介導，而非源于直接的細胞替代。

該綜述并非簡(jiǎn)單的羅列，而是旨在構建一座從實(shí)驗室通往病床的認知橋梁。其對基于MSC的療法在上述四種疾病中的應用進(jìn)行了比較與轉化視角下的剖析，尤其著(zhù)力于厘清兩條線(xiàn)索：一是區分確鑿的臨床前證據與仍顯單薄的早期臨床試驗結果；二是評估基于完整細胞的療法與基于分泌組的新型策略；三是探討旨在突破當前轉化障礙的前沿技術(shù)方案。

研究方法：循證篩選，嚴控標準

本研究恪守系統綜述的方法論圭臬，嚴格遵循PRISMA指南進(jìn)行文獻檢索與篩選。研究團隊在PubMed數據庫中，針對2010年至2025年間發(fā)表的文獻展開(kāi)系統檢索，通過(guò)構建包含“間充質(zhì)干細胞”與“阿爾茨海默病”、“帕金森病”、“亨廷頓病”、“肌萎縮側索硬化癥”四大關(guān)鍵詞的檢索策略，初步鎖定485篇相關(guān)文獻（圖1）。

圖1：PRISMA流程圖，概括了選擇過(guò)程。

篩選過(guò)程采用多階段、標準化的流程。借助Rayyan網(wǎng)絡(luò )應用程序剔除重復文獻后，經(jīng)過(guò)標題與摘要的初步篩選，排除338篇；再經(jīng)由全文復篩，剔除71篇，最終將符合全部預設標準的76項研究納入分析。納入標準極為嚴格，僅限于涉及原始間充質(zhì)干細胞或其分泌組的體內動(dòng)物研究及臨床試驗，明確排除了體外研究、綜述、非英文發(fā)表，以及涉及基因修飾或分化干細胞的研究。

間充質(zhì)干細胞靶向神經(jīng)系統疾病的治療策略

干細胞因其自我更新、復制、再生與分化的內在稟賦，正驅動(dòng)著(zhù)科學(xué)家探尋其干預神經(jīng)退行性疾病的有效方案。下文將分述MSC在四種典型疾病中的研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細胞與阿爾茨海默?。簭牟±戆邢虻脚R床曙光

阿爾茨海默?。ˋD）是神經(jīng)退行性疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，主要影響老年人群。臨床上，AD與癡呆癥相關(guān)，其特征是進(jìn)行性記憶喪失和一個(gè)或多個(gè)認知領(lǐng)域的損害。退行性變主要影響海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元，包括谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元群，導致記憶喪失和認知能力下降（圖2）。

圖2：主要神經(jīng)退行性疾病的病理生理機制和臨床特征。側邊欄概述了從細胞功能障礙到特定神經(jīng)元丟失以及隨后臨床表現的進(jìn)展過(guò)程。

針對AD的治療，MSC的切入點(diǎn)直指其兩大核心病理特征：β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，以及Tau蛋白過(guò)度磷酸化纏結而成的神經(jīng)原纖維纏結。這些病理改變不僅直接破壞突觸通訊，更激活小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞，誘發(fā)慢性神經(jīng)炎癥，釋放炎癥因子與活性氧，加劇神經(jīng)元損傷。

此外，可溶性Aβ與Tau寡聚體亦具顯著(zhù)神經(jīng)毒性，可引致線(xiàn)粒體功能障礙與膜通透性改變。鑒于現有療法僅能緩解癥狀，而針對Aβ與Tau的靶向藥物臨床試驗尚未取得理想突破，MSC療法因其多靶點(diǎn)作用的潛力而備受矚目。

豐富的臨床前研究為MSC治療AD提供了堅實(shí)的證據鏈。在多種AD動(dòng)物模型中，無(wú)論通過(guò)海馬內、腦室內、鼻腔或靜脈途徑給予不同來(lái)源的MSCs或其衍生物，研究者均觀(guān)察到一致的治療效果：Aβ負荷降低、斑塊形成減少、神經(jīng)炎癥得到調節（小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉變）、Tau蛋白過(guò)度磷酸化水平下降，最終體現為動(dòng)物空間學(xué)習與記憶能力的改善。

機制研究表明，這些獲益主要依賴(lài)于MSC的旁分泌效應——通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、免疫調節分子與細胞外囊泡，發(fā)揮神經(jīng)保護、突觸維持與促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的作用，而非依賴(lài)細胞的長(cháng)期植入與替代（圖3）。

圖1：MSC來(lái)源及其在神經(jīng)退行性疾病 (ND) 中的治療機制示意圖。給藥后，MSC 主要通過(guò)釋放生物活性分泌組發(fā)揮作用，該分泌組由細胞外囊泡 (EV)、生長(cháng)因子和免疫調節細胞因子組成。深藍色曲線(xiàn)箭頭表示從不同來(lái)源獲取MSC，而綠色箭頭表示MSC或其分泌組的作用機制。

在臨床轉化方面，針對AD的MSC療法已從早期安全性試驗邁向更高級的研究階段。

2021年，一項針對阿爾茨海默病的I期臨床試驗顯示，通過(guò)Ommaya儲液囊向側腦室重復注射三次人臍帶血間充質(zhì)干細胞 (hUCB-MSCs) 是可行的，且相對安全，耐受性良好。目前，我們正在對參與IIa期試驗的患者進(jìn)行一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究，希望在研究完成后，能夠更深入地了解MSC阿爾茨海默病療法的臨床療效。

向阿爾茨海默病癡呆患者腦室內注射人臍帶血間充質(zhì)干細胞：一項 I 期臨床試驗

2025年，一項針對同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）療法Laromestrocel的IIa期隨機對照試驗，在49名輕度AD患者中證實(shí)了其安全性，并初步觀(guān)察到療效信號，包括聯(lián)合治療組腦與海馬萎縮減緩以及臨床評分改善，且這種結構保護與認知功能相關(guān)。然而，該試驗樣本量較小且持續時(shí)間僅為39周。

必須正視的是，當前從早期臨床試驗中獲得的證據強度，尚無(wú)法與臨床前模型的豐碩成果相媲美。大量動(dòng)物研究在高度可控條件下一致證實(shí)MSC能改善認知、減輕病理，但這些發(fā)現未必能完全外推至復雜的人類(lèi)疾病。目前的臨床證據仍主要集中于以評估安全性與可行性為首要目標的I期和早期II期試驗，樣本量小。

盡管認知功能穩定、腦萎縮減緩等信號令人鼓舞，但仍處于探索階段，無(wú)法得出關(guān)于確切療效的確定結論。因此，在解讀臨床前研究的積極結果時(shí)須保持審慎，同時(shí)必須強調開(kāi)展更大規模、更具針對性且長(cháng)期隨訪(fǎng)的臨床試驗，以驗證該療法在A(yíng)D中的轉化潛力。

間充質(zhì)干細胞與帕金森?。函熜盘柵c試驗困局

MSC在帕金森病治療中的潛力，根植于針對其核心病理機制的廣泛臨床前探索。PD的主要特征是由α-突觸核蛋白異常積聚所導致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失，進(jìn)而引發(fā)運動(dòng)功能障礙。

大量來(lái)自毒素誘導與基因修飾動(dòng)物模型的證據表明，基于MSC的療法能有效減輕多巴胺能神經(jīng)元退化、減少神經(jīng)炎癥并改善運動(dòng)表現。這種治療效果主要歸因于MSC的旁分泌作用——通過(guò)釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子等分子，保護神經(jīng)元、調節免疫反應，并減少α-突觸核蛋白聚集，從而對疾病的多重病理特征產(chǎn)生調節作用。

基于這些臨床前發(fā)現，早期人體臨床試驗已初步驗證了MSC療法在PD患者中的安全性與可行性。

2021年，一項單中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增的I期臨床試驗，納入20名輕度至中度PD患者，評估單次靜脈輸注的安全性與耐受性。該研究達到了主要安全性終點(diǎn)，表明輸注安全、耐受性良好且無(wú)免疫原性。在探索性療效方面，最高劑量組顯示出最顯著(zhù)的臨床獲益，第52周時(shí)統一帕金森病評定量表（UPDRS）運動(dòng)評分持續降低。從生物學(xué)角度看，這種臨床改善伴隨著(zhù)外周炎癥標志物減少與BDNF水平升高的強效免疫調節作用。

基于I期結果，2025年，研究者進(jìn)一步開(kāi)展了一項II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入45例患者，評估重復靜脈輸注異體BM-MSC的療效。受試者被隨機分配接受3次活性藥物、2次活性藥物（首次為安慰劑）或3次安慰劑輸注，每次間隔18周，持續36周。該研究達到了主要終點(diǎn)，再次證實(shí)安全性，未報告嚴重不良事件或免疫原性。

然而，該II期試驗揭示了一個(gè)令人困惑的矛盾：接受兩次輸注的組別，其療效顯著(zhù)差于安慰劑組，改善甚微。此外，對照組中觀(guān)察到的顯著(zhù)安慰劑效應，使結果解讀更為復雜。其他局限性包括單中心設計限制了結果的普遍適用性，以及樣本量較小。

這一現象深刻揭示了當前研究的復雜性：盡管高頻輸注組呈現積極結果，但劑量-反應關(guān)系的非線(xiàn)性、安慰劑效應的干擾，以及患者異質(zhì)性、給藥方案標準化不足等問(wèn)題，都使得現有臨床證據難以與高度一致的臨床前研究相匹配。因此，盡管臨床前與早期臨床研究均顯示積極信號，但MSC治療PD的確切療效，仍需通過(guò)更大規模、設計更嚴謹、隨訪(fǎng)時(shí)間更長(cháng)的多中心隨機對照試驗來(lái)加以驗證與確認。

亨廷頓?。号R床前潛力與轉化斷層

間充質(zhì)干細胞在治療亨廷頓病方面的研究策略，并非直接針對其根本的遺傳病因——突變的亨廷頓蛋白，而是致力于減輕由其引發(fā)的下游病理過(guò)程。HD是由HTT基因CAG重復序列擴增導致的顯性遺傳病，主要引起紋狀體GABA能神經(jīng)元進(jìn)行性退化，并伴隨興奮性毒性、線(xiàn)粒體功能障礙、神經(jīng)營(yíng)養因子缺乏及神經(jīng)炎癥等多重機制。

因此，基于MSC的治療旨在通過(guò)其旁分泌作用，提供神經(jīng)營(yíng)養支持、調節神經(jīng)炎癥環(huán)境，從而延緩神經(jīng)元死亡與疾病進(jìn)展，而非修正潛在的基因缺陷。

來(lái)自多種HD轉基因動(dòng)物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了證據。研究表明，通過(guò)紋狀體內移植或鼻內給藥等方式施用MSCs，可在一定程度上保護紋狀體結構、改善運動(dòng)協(xié)調性，并延緩疾病進(jìn)展。其作用機制主要與減少細胞凋亡和神經(jīng)炎癥、上調BDNF等神經(jīng)營(yíng)養因子水平有關(guān)。然而，研究結果亦顯示出一定異質(zhì)性，例如對認知功能的改善效果通常有限，這可能與動(dòng)物模型、細胞來(lái)源及給藥策略的差異有關(guān)。

肌萎縮側索硬化癥：短暫改善與重復給藥的需求

間充質(zhì)干細胞在治療肌萎縮側索硬化癥方面的應用，主要基于其針對運動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性死亡的神經(jīng)保護與免疫調節作用。

ALS是一種致死性極高的神經(jīng)退行性疾病，其特征為運動(dòng)神經(jīng)元選擇性喪失，導致肌肉無(wú)力、萎縮直至呼吸衰竭。盡管其確切機制尚不完全明確，但基于SOD1等動(dòng)物模型的研究表明，蛋白質(zhì)穩態(tài)失衡、氧化應激、谷氨酸興奮性毒性和神經(jīng)炎癥等均參與其中。

因此，MSC治療策略并非直接修復遺傳缺陷，而是利用其旁分泌功能，通過(guò)分泌BDNF、GDNF和抗炎細胞因子，調節小膠質(zhì)細胞和T細胞的異?；罨?，保護運動(dòng)神經(jīng)元免受興奮性毒性與氧化應激的損害。

來(lái)自ALS轉基因動(dòng)物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了豐富證據。系統評價(jià)與薈萃分析顯示，MSC移植能夠顯著(zhù)延緩疾病發(fā)病、減緩臨床進(jìn)展并延長(cháng)生存期。這些益處在鞘內、腦室內、鼻內和靜脈等多種給藥途徑后均被觀(guān)察到，其作用機制主要涉及免疫調節、減少神經(jīng)炎癥以及促進(jìn)脊髓血管修復。

在臨床轉化方面，早期人體試驗已初步證實(shí)了MSC療法在A(yíng)LS患者中的安全性與可行性。

2016年，一項II期開(kāi)放標簽臨床試驗表明，重復鞘內注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞安全且耐受性良好。在療效方面，該研究觀(guān)察到部分患者疾病進(jìn)展速度顯著(zhù)降低，且臨床獲益與給藥頻率相關(guān)，提示需重復給藥以維持效果。其他早期臨床試驗亦證實(shí)，脊髓內自體BM-MSC輸注在數月至數年的隨訪(fǎng)期間未出現嚴重移植相關(guān)毒性或腫瘤形成。此外，26例患者接受鞘內BM-MSC輸注后，疾病進(jìn)展暫時(shí)減緩，且許多患者的用力肺活量在數月內保持穩定。

2021年P(guān)etrou等人開(kāi)展的一項單中心、開(kāi)放標簽II期臨床試驗，納入20名患者，評估重復鞘內注射自體BM-MSC的安全性與有效性。結果表明，該療法安全且耐受性良好，未發(fā)生與MSC給藥直接相關(guān)的嚴重不良事件。療效方面，研究報告稱(chēng)疾病進(jìn)展速度顯著(zhù)降低；許多患者被歸類(lèi)為有效應答者，與治療前導入期相比，他們的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分斜率改善更為顯著(zhù)，部分患者甚至表現出實(shí)際的臨床改善。

值得注意的是，該研究強調，臨床獲益似乎是短暫的，并且與給藥頻率相關(guān)，注射間隔越短，療效越顯著(zhù)，這表明需重復給藥周期以維持治療效果。類(lèi)似的重復鞘內注射方案在12個(gè)月內亦顯示出可接受的安全性。

臨床轉化的瓶頸：為何MSC療法遲遲未能普及？

盡管間充質(zhì)干細胞在臨床前研究與早期臨床試驗中展現出良好的安全性與多靶點(diǎn)生物活性，但其向臨床的規?；D化仍橫亙著(zhù)多重屏障。

其一，生物利用度不足。MSCs在中樞神經(jīng)系統內的存活率低、歸巢效率差，全身給藥后大量細胞滯留于外周器官，且難以穿透血腦屏障，導致抵達靶區的細胞數量遠不足以發(fā)揮預期效應。

其二，產(chǎn)品異質(zhì)性顯著(zhù)。MSCs本身存在顯著(zhù)的異質(zhì)性——不同組織來(lái)源、供體特征、培養條件等因素均會(huì )影響其分泌譜與治療效力，使得各研究結果難以直接比較，臨床療效也因此出現較大差異。

其三，給藥策略缺乏標準化。臨床前研究中給藥方案缺乏系統的劑量-反應評估，導致人體試驗的劑量與途徑多為經(jīng)驗性選擇，進(jìn)一步削弱了轉化研究的可靠性。

其四，機制理解與監管框架尚不完善。由于對MSCs作用機制的理解尚不完全，缺乏能夠反映其功能異質(zhì)性的效力檢測方法和統一的監管框架，這使得MSCs作為復雜生物制品的臨床開(kāi)發(fā)難以獲得可比性數據。這些因素共同導致目前尚無(wú)足夠證據支持MSCs在神經(jīng)退行性疾病中的確切療效，因此遲遲未能實(shí)現大范圍臨床應用。

未來(lái)方向：聚焦關(guān)鍵環(huán)節，突破轉化壁壘

為突破上述瓶頸，未來(lái)研究需從多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節協(xié)同發(fā)力。

一是優(yōu)化細胞的存活與靶向能力。通過(guò)預處理或基因修飾等技術(shù)，增強MSCs在病變微環(huán)境中的適應性與中樞神經(jīng)系統歸巢效率，從根本上提升其生物利用度。

二是推動(dòng)從細胞療法向分泌組療法的轉變。基于細胞外囊泡的療法可規避細胞存活與歸巢的限制，同時(shí)保留旁分泌效應，有望實(shí)現更微創(chuàng )、更可控的治療。

三是建立標準化的研究框架。明確不同來(lái)源MSCs的“適用性”特征，根據疾病病理機制合理選擇細胞類(lèi)型，并系統評估劑量-反應關(guān)系，以?xún)?yōu)化給藥方案。

四是開(kāi)發(fā)機制驅動(dòng)的效力檢測方法。將免疫調節、神經(jīng)營(yíng)養等核心功能與具體疾病通路關(guān)聯(lián)，形成統一的監管評估體系，為臨床開(kāi)發(fā)提供可比性數據。

五是擴大臨床試驗規模。注重患者分層與長(cháng)期隨訪(fǎng)，驗證療效并推動(dòng)治療方案的標準化與可擴展性，為最終臨床應用奠定堅實(shí)基礎。

總結與展望

本綜述系統梳理了間充質(zhì)干細胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病與肌萎縮側索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病中的研究脈絡(luò )。盡管早期臨床試驗證實(shí)了MSCs的安全性，并觀(guān)察到一些生物學(xué)效應，但后期試驗匱乏，臨床療效有限，主要受限于細胞存活率低、歸巢效率差、產(chǎn)品異質(zhì)性大、劑量方案不明確以及缺乏效力檢測標準等問(wèn)題。

展望未來(lái)，隨著(zhù)對MSCs作用機制理解的深入，結合預處理、基因修飾、分泌組技術(shù)以及標準化研究框架的建立，有望開(kāi)發(fā)出更精準、高效且微創(chuàng )的治療策略。特別是基于細胞外囊泡的療法與非侵入性給藥途徑的探索，將為神經(jīng)退行性疾病的干預提供新的可能。

最終，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作與規范化臨床轉化，MSCs及其衍生物或將成為這類(lèi)復雜疾病治療圖景中的重要組成部分。

參考資料：

[1]:Trabulo, A.; Sousa, P.; Alvites, R.; Maurício, A.C. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies Applied in Neurological Diseases: A Systematic Review. Biomedicines 2026, 14, 475. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020475

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