老年衰弱是一種顯著(zhù)縮短老年人健康壽命的臨床綜合征，目前臨床干預手段十分有限。2026年2月25日，一項關(guān)于人骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞（laromestrocel）治療老年衰弱的IIb期劑量遞增試驗結果發(fā)表于《Cell Stem Cell》[1]。

該研究共納入148例老年衰弱患者，結果證實(shí)：與安慰劑相比，laromestrocel輸注可使6分鐘步行試驗（6MWT，主要終點(diǎn)）距離出現具有臨床意義的改善，且呈明確的劑量與時(shí)間依賴(lài)性——第6個(gè)月增加41.3米，第9個(gè)月增加63.4米。6MWT的改善與患者報告的身體功能評分（PROMIS）顯著(zhù)相關(guān)。

此外，laromestrocel劑量與可溶性TIE2（血管生成素受體，反映血管功能的關(guān)鍵分子）水平下降呈正相關(guān)，提示sTIE2可作為預測治療應答的潛在生物標志物。上述發(fā)現為干細胞療法改善老年衰弱患者行動(dòng)能力及整體功能狀態(tài)提供了直接證據。

老年衰弱的定義與可干預性

老年衰弱是一種獨立于正常衰老的多系統退行性狀態(tài)，核心特征是個(gè)體因生理儲備下降而對壓力源的脆弱性顯著(zhù)增加。它并非單純的衰老，而是一種具有潛在可逆性的病理狀態(tài)，主要外在表現為身體機能的下降，尤其體現在力量和耐力的減退，例如在6分鐘步行試驗中表現不佳，進(jìn)而導致行動(dòng)能力受限、生活質(zhì)量降低。

從內在機制看，衰弱涉及慢性炎癥（炎癥衰老）、血管內皮功能障礙、骨骼肌功能異常以及多種干細胞（如肌肉、神經(jīng)干細胞）數量和更新能力的下降。這種狀態(tài)導致老年人面臨極高的不良健康結局風(fēng)險，包括殘疾、癡呆、住院、死亡等，并消耗大量醫療資源。值得注意的是，它不同于不可逆的衰老，具有潛在的可逆性，這意味著(zhù)通過(guò)針對性的干預（如改善炎癥、干細胞修復等），衰弱的狀況可能得到改善。

“基于這種可逆性的理論基礎，針對上述病理機制的干預研究正在開(kāi)展。以下報告了一項具體的干細胞療法探索?！?/p>

Laromestrocel干細胞療法的IIb期研究及其生物學(xué)證據

這項IIb期劑量探索研究評估了名為laromestrocel（Lomecel-B）的異體間充質(zhì)干細胞制劑在70至85歲無(wú)癡呆的老年衰弱患者中的療效。Laromestrocel通過(guò)多種作用機制，針對衰弱的核心病理環(huán)節，包括炎癥衰老、血管功能障礙及骨骼肌能量代謝減退。作為一種同種異體干細胞療法，它具有獲取便捷和安全性高的優(yōu)勢；其前期研究已在阿爾茨海默病中顯示出減少腦萎縮和改善認知的潛力，且提示具有抗炎作用。

本研究基于前期探索中發(fā)現的6分鐘步行試驗變化，旨在系統評估laromestrocel在改善老年衰弱患者身體功能方面的劑量反應關(guān)系，并同步探索患者報告結局及相關(guān)的血管功能生物標志物。研究發(fā)現，一種與血管功能和炎癥相關(guān)的候選生物標志物——可溶性酪氨酸激酶（sTIE2）的水平變化，與laromestrocel的輸注劑量呈現明確的反應關(guān)系，這為干細胞療法通過(guò)改善血管功能來(lái)干預老年衰弱提供了初步的生物學(xué)證據。

研究人群與分組

該研究從2017年8月至2020年2月期間進(jìn)行，共篩查了365例患者，最終155例符合納入標準的老年衰弱患者被隨機分組（圖1）。篩選失敗的主要原因是TNF-α水平低于2.5pg/mL（約占26.9%），其他原因包括乙型肝炎病毒陽(yáng)性、6分鐘步行試驗距離超出范圍及HbA1c過(guò)高。最終148例受試者接受了單次研究藥物輸注并納入安全性分析，其中137例完成了試驗，完成率為95.8%。

療效分析采用改良意向性治療人群，共143例患者被分為五組：安慰劑組（29例）、2500萬(wàn)干細胞組（35例）、5000萬(wàn)干細胞組（30例）、1億干細胞組（33例）和2億干細胞組（16例）。各組基線(xiàn)特征均衡，參與者平均年齡74.3至76.8歲，女性占20.6%至53.3%，整體虛弱程度為輕度至中度，臨床虛弱量表平均得分為5.1分。

療效證據之一：6分鐘步行距離的劑量依賴(lài)性改善

這項研究的主要終點(diǎn)評估了laromestrocel各劑量組與安慰劑組在輸注后6個(gè)月時(shí)6分鐘步行試驗（6MWT）距離的變化。雖然各活性劑量組在數值上均有改善，但單獨與安慰劑組相比未達到統計學(xué)顯著(zhù)性。然而，研究預先設定的劑量反應分析顯示，laromestrocel的劑量增加與6個(gè)月時(shí)6MWT距離的改善之間存在顯著(zhù)的線(xiàn)性關(guān)系，表明療效存在明確的劑量依賴(lài)性趨勢。在第6個(gè)月時(shí)，最高劑量（200M）組與安慰劑組的6MWT差異達到41.3米，接近統計學(xué)顯著(zhù)性（p=0.0635）（圖2）。

(A) mITT人群中6分鐘步行試驗(6MWT)距離隨時(shí)間的變化。所有四個(gè)拉羅美司特羅組均顯示步行距離呈增加趨勢或顯著(zhù)增加，其中200M劑量組的基線(xiàn)變化最大。相比之下，安慰劑組在治療后9個(gè)月時(shí)步行距離呈下降趨勢。

（B）采用多重比較程序建模（MCP-Mod）方法計算6個(gè)月時(shí)的劑量反應效應。所有五個(gè)模型均具有統計學(xué)意義，但線(xiàn)性模型的AIC值最小，表明它是最簡(jiǎn)約的預測模型。

研究進(jìn)一步分析了所有時(shí)間點(diǎn)的完整劑量反應關(guān)系，發(fā)現治療效果呈現出時(shí)間依賴(lài)性的持續增強。至輸注后第9個(gè)月，高劑量組與安慰劑組的差異達到統計學(xué)意義：200M劑量組較安慰劑組多走63.4米，50M劑量組多走49.2米。

此外，從各組自身基線(xiàn)的改善來(lái)看，50M、100M和200M劑量組在6個(gè)月時(shí)均顯示出顯著(zhù)的6MWT距離增加，50M和200M劑量組在9個(gè)月時(shí)仍保持顯著(zhù)改善，而安慰劑組在任何時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著(zhù)變化。性別和BMI分層分析顯示，這些人口統計學(xué)因素均不影響laromestrocel的療效。

患者報告結局與臨床虛弱狀態(tài)的綜合改善

這項研究通過(guò)患者報告結局測量信息系統（PROMIS）量表評估了患者自我感知的身體功能變化。雖然各治療組的PROMIS評分與安慰劑組相比未達到統計學(xué)顯著(zhù)性差異，但研究發(fā)現PROMIS評分與客觀(guān)測量的6分鐘步行試驗（6MWT）距離變化之間存在顯著(zhù)的正相關(guān)性。

將所有治療組與安慰劑組合并分析后，輸注后第6個(gè)月，PROMIS SF-20身體功能量表與6MWT變化的Pearson相關(guān)系數為0.3124（p=0.0002），而6MWT原始值與PROMIS評分的相關(guān)性更強，達到0.44（p<0.0001）。此外，6MWT與PROMIS活動(dòng)能力量表及上肢功能量表也均呈現顯著(zhù)正相關(guān)。這表明，患者自我報告的身體功能改善與其客觀(guān)步行能力的提升是一致的（圖3）。

（A在mITT人群中，治療后6個(gè)月PROMIS身體功能SF20的變化（被選為次要終點(diǎn)）與6MWT的變化顯著(zhù)相關(guān)。

（B和C）PROMIS活動(dòng)能力和PROMIS上肢的變化均與治療后6個(gè)月6MWT的變化顯著(zhù)相關(guān)。

研究還采用加拿大健康與老齡化研究臨床虛弱量表（CSHA-CFS）評估了laromestrocel對患者整體虛弱狀態(tài)的影響。根據CFS評分將受試者分為三類(lèi)后分析發(fā)現，laromestrocel治療組中改善至健康狀況良好狀態(tài)（CFS 2-3級）的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組。

輸注后第9個(gè)月，安慰劑組僅有14.8%的受試者改善至CFS2-3級，而laromestrocel治療組這一比例達到30.8%，同時(shí)安慰劑組進(jìn)展至中度虛弱（CFS 6級）的比例也相應更高。這一結果表明，laromestrocel治療可能為老年衰弱患者帶來(lái)具有臨床意義的整體狀態(tài)改善。

什么是sTIE2？為什么要選用sTIE2作為活性生物標志物？

sTIE2（可溶性TIE2）是TIE2受體的可溶形式。TIE2（又稱(chēng)TEK）是一種主要存在于微血管內皮細胞和內皮祖細胞上的酪氨酸激酶受體，通過(guò)與血管生成素ANGPT1和ANGPT2結合而被激活。ANGPT1和ANGPT2通常以拮抗方式發(fā)揮作用，共同平衡血管健康、血管生成及炎癥反應。

因此，TIE2位于血管生成/血管健康與炎癥通路交匯處的關(guān)鍵節點(diǎn)。當TIE2被基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）切割后，就會(huì )以sTIE2的形式釋放到血液循環(huán)中，其水平升高反映了這一關(guān)鍵細胞表面信號通路受體的降解。本研究選用sTIE2作為活性生物標志物，是因為它在探索的多種血管/炎癥生物標志物中，唯一同時(shí)滿(mǎn)足兩個(gè)核心標準：一是能夠預測laromestrocel治療的功能性結果，二是其變化與laromestrocel劑量呈現明確的反應關(guān)系。

sTIE2作為活性生物標志物能說(shuō)明什么問(wèn)題？

sTIE2的變化能夠說(shuō)明laromestrocel可能通過(guò)保護血管內皮細胞表面的TIE2受體，進(jìn)而改善血管功能和調節炎癥。研究發(fā)現，laromestrocel能夠大量分泌金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP2（即MMPs的抑制劑），從而可能抑制MMPs對TIE2的切割，減少TIE2受體的降解。

研究數據證實(shí)，在laromestrocel治療組中，sTIE2水平較安慰劑組顯著(zhù)降低（如100M劑量組在6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)均顯著(zhù)低于安慰劑組），且這種降低呈現明確的劑量反應關(guān)系（Emax模型顯示在50M劑量出現平臺期）（圖4）。

這表明，laromestrocel可能通過(guò)TIMP2介導的機制保護TIE2受體完整性，從而維持血管穩態(tài)和抗炎平衡。sTIE2的降低為干細胞療法通過(guò)改善血管功能、調節炎癥來(lái)干預老年衰弱提供了直接的生物學(xué)證據，并與臨床上觀(guān)察到的6分鐘步行試驗改善相呼應。

安全性與產(chǎn)品批次一致性評估

本研究未發(fā)現安全性隱患。各治療組嚴重不良事件發(fā)生率相似，兩例死亡（一例肺栓塞、一例合并癥）均判定與研究無(wú)關(guān)。輸注過(guò)程中僅有兩例短暫中斷，所有輸注相關(guān)事件均被判定無(wú)關(guān)。跌倒、骨折、住院率在組間無(wú)顯著(zhù)差異。

為排除產(chǎn)品效價(jià)變異對結果的影響，研究者采用重復測量混合效應模型，分析批次對6MWT、CFS及PROMIS評分的影響。結果顯示，批次的主效應及其與治療的交互作用均不顯著(zhù)，表明各批次laromestrocel效價(jià)一致，療效差異非批次差異所致，為后續研究與應用提供了質(zhì)量依據。

綜合發(fā)現：療效的臨床意義與機制解析

本研究核心發(fā)現可歸納為四點(diǎn)：

其一，單次輸注laromestrocel可呈劑量依賴(lài)性提高輕度至中度衰弱老年人的步行能力，最高劑量組較安慰劑組多走63.4米，超過(guò)既往研究確立的最小臨床重要差異（20～30米）。

其二，這一改善持續至輸注后9個(gè)月，提示干細胞可能觸發(fā)持續的生物學(xué)效應或下游修復過(guò)程。

其三，血清sTIE2水平呈劑量依賴(lài)性降低，為抗血管內皮損傷機制提供了分子證據（圖5）。

其四，客觀(guān)步行能力與主觀(guān)身體功能及整體虛弱狀態(tài)改善相印證，治療組中健康狀態(tài)轉化率明顯高于對照組。

為何握力未見(jiàn)改善，而6MWT改善顯著(zhù)？

一種合理的機制解釋是：6分鐘步行主要依賴(lài)I型慢肌纖維，該纖維血管豐富、線(xiàn)粒體密集，對促血管生成信號敏感；而握力等測試主要涉及II型快肌纖維，依賴(lài)無(wú)氧代謝，血管分布較少。Laromestrocel的促血管活性可能優(yōu)先作用于I型纖維，從而提升耐力表現。這一假設與sTIE2降低所提示的血管保護作用相契合，也為后續研究提供了方向。

參考資料：

[1]:Ruiz JG, Oliva AA Jr, Ramdas KN, et al. Randomized phase 2b dose-escalation trial of stem cell therapy with laromestrocel for aging frailty. Cell Stem Cell. 2026 Feb:S1934-5909(26)00040-8. DOI: 10.1016/j.stem.2026.01.017. PMID: 41747733.

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