1型糖尿?。═1DM）是一種由自身免疫介導的疾病，其特征是胰島β細胞被破壞，導致患者終生依賴(lài)外源性胰島素治療。當前，超越單純的胰島素替代、旨在保護或恢復殘余β細胞功能的疾病修飾療法，已成為重要的研發(fā)方向。

其中，間充質(zhì)干細胞（MSC）療法因其免疫調節與組織修復潛能而備受關(guān)注。臨床研究初步顯示，MSC治療或可減少新確診患者的胰島素需求并維持C肽水平。尤其值得注意的是，源自脂肪組織的異體間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs），因其良好的安全性和在不使用免疫抑制劑情況下展現出的潛在療效，為T(mén)1DM治療提供了新的思路。

異體脂肪間充質(zhì)干細胞治療10例新發(fā)兒童1型糖尿?。篏XIPC1的I期臨床試驗、機制與展望

在此背景下，一項于2026年1月15日在《Research Square》上發(fā)布的研究綜述，深入探討了名為GXIPC1的異體AD-MSC產(chǎn)品在T1DM中的臨床應用。GXIPC1是一種在嚴格GMP標準下生產(chǎn)、不含異種成分的“現成”療法^[1]。

該綜述總結的1期單臂臨床試驗表明，靜脈輸注GXIPC1在新近發(fā)病的T1DM兒童中安全性良好，并且顯示出改善血糖控制、減少胰島素用量的初步積極信號。這些發(fā)現支持進(jìn)一步開(kāi)展隨機對照研究以確證其療效。

那么，我們應如何全面理解這項研究及其意義？下文將通過(guò)四個(gè)核心問(wèn)題展開(kāi)分析：為何選擇異體脂肪間充質(zhì)干細胞作為治療1型糖尿病的策略？本研究如何設計與評估？其安全性與初步療效結果究竟如何？以及，這些發(fā)現指向怎樣的未來(lái)方向？

一、為什么選擇異體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞作為治療1型糖尿病的新策略？

01、當前1型糖尿病主流治療的局限性

現有策略無(wú)法滿(mǎn)足“疾病修飾”的根本需求：

• 外源性胰島素治療：屬于替代療法，無(wú)法阻止自身免疫對β細胞的持續攻擊，且存在低血糖風(fēng)險、嚴格生活管理負擔和長(cháng)期并發(fā)癥問(wèn)題。

• 胰島/胰腺移植：雖能恢復內源性胰島素分泌，但面臨供體嚴重短缺、需要長(cháng)期使用免疫抑制劑（帶來(lái)感染、腫瘤等風(fēng)險）以及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險。

結論：亟需一種能夠調節自身免疫、保護或恢復殘余β細胞功能的疾病修飾療法。

02、間充質(zhì)干細胞作為理想的疾病修飾治療候選

MSCs的核心價(jià)值在于其雙重作用機制：

強大的免疫調節與抗炎能力：抑制樹(shù)突狀細胞、T細胞、NK細胞等效應免疫細胞的活化。促進(jìn)具有保護作用的調節性T細胞擴增。從而可能阻斷或減緩對胰島β細胞的自身免疫攻擊。

組織修復與再生潛能：通過(guò)分泌多種旁分泌因子（細胞因子、生長(cháng)因子等），創(chuàng )造有利于β細胞存活、增殖和血管再生的微環(huán)境。在特定條件下，有潛力分化為胰島素分泌細胞。

低免疫原性：由于其表面主要組織相容性復合體（MHC）分子表達低，異體移植后排斥反應風(fēng)險小，無(wú)需或僅需短期免疫抑制，這解決了胰島移植的關(guān)鍵痛點(diǎn)。

初步臨床證據：已有多項臨床研究表明MSCs治療能降低新診斷T1D患者的胰島素需求、維持C肽水平，證實(shí)其潛在療效。

03、為何特別選擇“脂肪來(lái)源”的MSCs？

在多種組織來(lái)源的MSCs中，脂肪來(lái)源的MSCs具有獨特優(yōu)勢：

更強大的免疫調節能力：與骨髓或臍帶來(lái)源相比，AD-MSCs表現出更強的抑制T細胞活化的能力，并分泌獨特的細胞因子譜（如IL-8, CCL5, IDO），這使其在抑制自身免疫反應方面可能更具效力。

易于獲取與擴增：脂肪組織儲量豐富，可通過(guò)微創(chuàng )抽脂術(shù)大量獲取，細胞得率高，且體外增殖能力強，便于制備滿(mǎn)足臨床治療所需的大量細胞。

質(zhì)量穩定：與可能受年齡和疾病狀態(tài)影響的骨髓MSCs相比，脂肪組織來(lái)源的細胞功能相對穩定。

04、為何使用“異體”而非“自體”AD-MSCs？

這是該策略的關(guān)鍵創(chuàng )新點(diǎn)之一：

規避患者自身MSCs的功能缺陷：研究表明，糖尿病患者自身的MSCs可能存在功能受損，表現出活力下降和促炎特征。使用有缺陷的自體細胞進(jìn)行治療，療效可能大打折扣。

確保細胞質(zhì)量與療效：使用來(lái)自健康供體的異體AD-MSCs，可以確保輸入的是具有完整免疫調節和組織修復功能的“強效”細胞，為治療提供可靠的質(zhì)量基礎。

實(shí)現“現成”療法：異體AD-MSCs可以提前從健康供體采集、制備、嚴格質(zhì)檢并冷凍保存，形成標準化、即用型的細胞產(chǎn)品。當患者被確診時(shí)，能夠立即開(kāi)始治療，無(wú)需等待漫長(cháng)的自體細胞提取和培養過(guò)程，這在疾病早期干預窗口期至關(guān)重要。

二、這項1期臨床試驗是如何設計與實(shí)施的，以評估GXIPC1的安全性與初步療效？

本研究是一項在越南單一中心開(kāi)展的單臂、開(kāi)放標簽1期臨床試驗，旨在評估異體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品GXIPC1的安全性與初步療效。研究共納入10名新近診斷（病程≤12個(gè)月）的1型糖尿病兒童患者，其核心入組標準包括存在至少一種胰島自身抗體（如GAD抗體）且臨床狀況穩定（圖1）。

表1展示了入組患者的基線(xiàn)特征。平均年齡為9.6±2.4歲（范圍6-13歲），其中女性6例（60%），男性4例（40%）。基線(xiàn)時(shí)，空腹血糖中位數為15.3mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）中位數為7.39%，C肽中位數為0.35ng/mL。這表明其胰島功能已顯著(zhù)受損。嚴格的排除標準確保了入組患者無(wú)活動(dòng)性感染、其他主要器官?lài)乐丶膊』蚴褂妹庖咭种扑幬?，從而盡可能減少干擾因素，專(zhuān)注于評估細胞治療本身的效果。

在干預措施方面，GXIPC1細胞來(lái)源于經(jīng)嚴格篩查的健康供體脂肪組織，在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）的條件下進(jìn)行培養、擴增和冷凍保存（表2）。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)包括無(wú)菌性、活力和免疫表型在內的多重質(zhì)控。冷凍細胞通過(guò)符合國際標準的冷鏈運輸至臨床中心，在輸注前于床旁解凍、洗滌并重懸。

所有受試者均接受單次靜脈輸注，劑量為每公斤體重1×10^6個(gè)細胞。主要研究終點(diǎn)為安全性，通過(guò)系統監測輸注相關(guān)反應、不良事件、生命體征及系列實(shí)驗室檢查（如血常規、肝腎功能）進(jìn)行全面評估。次要終點(diǎn)為初步療效，重點(diǎn)觀(guān)察輸注后1、3、6個(gè)月時(shí)代謝控制的指標變化，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、空腹血糖、反映內源性胰島素分泌能力的空腹C肽水平以及每日外源性胰島素需求量。

三、GXIPC1輸注治療新發(fā)1型糖尿病兒童的安全性及初步療效結果如何？

05、安全性結果良好，耐受性?xún)?yōu)異

為期6個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示，GXIPC1輸注表現出良好的安全性和耐受性。未發(fā)生任何嚴重不良事件（SAE）。所有報告的不良事件（共8例，發(fā)生率為60%）均為輕至中度，主要包括可自行緩解的輕度病毒性鼻炎和可通過(guò)調整胰島素劑量控制的低血糖事件；這些事件均被評估為與GXIPC1產(chǎn)品不太可能相關(guān)（表3）。

此外，患者的生命體征及全面的實(shí)驗室檢查（包括肝腎功能、血常規等）在整個(gè)研究期間均保持穩定，未出現具有臨床意義的異常。這些數據共同支持了單次輸注異體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞的安全性。

06、代謝控制與β細胞功能呈現積極信號

在初步療效方面，研究觀(guān)察到了一些積極的代謝改善趨勢。血糖控制指標顯示，糖化血紅蛋白（HbA1c）中位數在輸注后3個(gè)月內保持相對穩定（基線(xiàn)7.39%，3個(gè)月時(shí)7.41%），且有30%的患者在6個(gè)月時(shí)HbA1c低于基線(xiàn)。

空腹血糖方面：基線(xiàn)時(shí)，空腹血糖中位數為15.3mmol/降至1個(gè)月的5.8mmol/L。3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，空腹血糖中位數分別為8.1mmol/L和7.9mmol/L。大多數患者在1個(gè)月時(shí)血糖水平顯著(zhù)改善，并在隨后的隨訪(fǎng)中觀(guān)察到療效持續。

盡管所有患者的空腹C肽水平（反映β細胞自身分泌胰島素的能力）在基線(xiàn)時(shí)已處于低位，但在6個(gè)月的隨訪(fǎng)期內保持了相對穩定，提示殘余的β細胞功能可能得到了某種程度的維持，未出現疾病的快速進(jìn)展。

07、胰島素需求顯著(zhù)降低，但療效持續性需探索

最令人鼓舞的療效信號體現在外源性胰島素需求的變化上。患者每日胰島素需求的中位劑量從基線(xiàn)時(shí)的22.5IU/天顯著(zhù)下降至3個(gè)月時(shí)的12.5IU/天（每日胰島素需求量減少了 44%）。尤為突出的是，一名患者在輸注后3個(gè)月實(shí)現了完全的“胰島素非依賴(lài)”并得以維持，這為疾病緩解提供了直接證據。

然而，到6個(gè)月時(shí)，整體胰島素需求的中位劑量有回升趨勢（23IU/天），同時(shí)HbA1c水平也有所上升。這提示GXIPC1單次治療可能產(chǎn)生了具有臨床意義的短期療效，但其效果的持續性可能有限，未來(lái)需要通過(guò)優(yōu)化治療方案（如重復輸注）來(lái)探索能否實(shí)現長(cháng)期穩定的疾病修飾。

四、如何解讀這些發(fā)現？這項研究的局限性與未來(lái)方向是什么？

08、研究發(fā)現：安全性可靠，短期療效信號積極

本研究數據顯示，單次輸注異體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞（GXIPC1）在新近診斷的兒童1型糖尿病患者中展現出明確的安全性與值得關(guān)注的療效信號。

安全性方面，治療相關(guān)不良事件均為輕中度且可控，發(fā)生率為60%，最常見(jiàn)為可通過(guò)調整胰島素劑量管理的輕度低血糖（40%），這與Izadi等人（2021）和ProTrans研究（2022）報道的間充質(zhì)干細胞治療良好安全性特征一致。

療效方面，代謝指標呈現積極變化：糖化血紅蛋白中位數在3個(gè)月內保持穩定（基線(xiàn)7.39%，3個(gè)月7.41%），空腹血糖在1個(gè)月時(shí)顯著(zhù)改善（從15.3mmol/L降至5.8mmol/L）。

最具提示性的信號來(lái)自β細胞功能與外源性胰島素需求：盡管空腹C肽水平普遍較低，但在3個(gè)月時(shí)其中位數從基線(xiàn)的0.35ng/mL維持于0.26ng/mL，顯示殘余功能可能得到維持；與此同時(shí)，每日胰島素劑量中位數在3個(gè)月時(shí)顯著(zhù)降低44%（從22.5IU/天降至12.5IU/天），且一名患者在3個(gè)月后實(shí)現并維持了胰島素非依賴(lài)。

這些發(fā)現與Habiba等人（2024）薈萃分析中“部分患者實(shí)現C肽升高與暫時(shí)性胰島素非依賴(lài)”的結果相印證，其潛在機制可能與AD-MSCs分泌的免疫調節因子（如IL-10、TGF-β）和營(yíng)養因子（如VEGF、IGF-1）保護了殘余β細胞并改善了胰島素敏感性有關(guān)。

09、研究局限：樣本與設計限制結論的確定性

然而，研究存在若干關(guān)鍵局限性，影響了對療效強度和持久性的判定。首先，樣本量極?。╪=10）且為單中心研究，限制了結果的統計效力和外推性。其次，研究設計為單臂開(kāi)放標簽，缺乏隨機雙盲對照，無(wú)法排除安慰劑效應或疾病自然病程（如“蜜月期”）對觀(guān)察結果的干擾。

最重要的是，療效信號在6個(gè)月時(shí)呈現減弱趨勢：糖化血紅蛋白中位數回升至8.27%，每日胰島素需求中位數也回升至23IU/天，僅30%的患者糖化血紅蛋白低于基線(xiàn)。這提示單次輸注產(chǎn)生的免疫調節或旁分泌效應可能是暫時(shí)的，與Hwang等人（2019）提出的“MSCs作用時(shí)間窗口期”概念相符。較短的6個(gè)月隨訪(fǎng)期不足以評估長(cháng)期安全性及療效的真正持續性。

10、未來(lái)方向：邁向優(yōu)化方案的對照臨床試驗

基于上述“療效隨時(shí)間減弱”的數據模式及作用機制，未來(lái)的研究核心應聚焦于探索優(yōu)化給藥策略以維持和增強療效。明確的下一步是開(kāi)展更大規模、隨機雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗。此類(lèi)試驗應納入足夠的樣本量，并將隨訪(fǎng)期延長(cháng)至至少12-24個(gè)月，以確證療效并評估長(cháng)期安全性。

關(guān)鍵研究問(wèn)題應包括：重復輸注（如在3個(gè)月或6個(gè)月時(shí)加強）能否使代謝獲益維持更久？不同劑量或給藥途徑（如胰腺動(dòng)脈局部輸注）能否提升效果？ 通過(guò)解答這些問(wèn)題，才能為將這種有前景的疾病修飾療法轉化為穩定、可靠的臨床治療方案奠定堅實(shí)基礎。

結論

總之，這項I期臨床試驗初步證實(shí)，異體AD-MSC產(chǎn)品GXIPC1在改善近期發(fā)病的1型糖尿病患兒的血糖控制和保護殘余β細胞功能方面安全有效。盡管這些發(fā)現支持異體AD-MSC療法的生物學(xué)合理性和安全性，但仍需開(kāi)展更大規模、更長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)的隨機對照II期研究，以驗證其療效、優(yōu)化給藥方案并確定代謝獲益的長(cháng)期持久性。

參考資料：[1]:Liem T. Nguyen, Hoan T. Nguyen, Kien T. Nguyen et al. Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells (GXIPC1) in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: A Phase 1, Single-Arm, Open-Label Clinical Trial, 15 January 2026, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-8189178/v1]

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