多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，病程復雜且差異性明顯，長(cháng)期以來(lái)嚴重影響患者的生活質(zhì)量。盡管近年來(lái)疾病修正治療（DMTs）取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但仍有部分患者療效有限，甚至出現難以逆轉的神經(jīng)損傷。

隨著(zhù)再生醫學(xué)的快速發(fā)展，干細胞療法逐漸成為MS研究與臨床探索的重要方向。憑借其獨特的多向分化潛能和組織修復能力，干細胞被視為神經(jīng)再生醫學(xué)的前沿力量，不僅為解決MS的復雜挑戰帶來(lái)新思路，也為患者帶來(lái)了新的希望。

干細胞療法：2024年治療多發(fā)性硬化癥的治療現狀與研究進(jìn)展

目前，MS相關(guān)研究多集中在特定類(lèi)型干細胞或特定亞型MS的應用，但對臨床前與臨床研究的系統評估，以及療法安全性與局限性的深入探討仍相對不足?；诖?，Wu等學(xué)者通過(guò)綜述性研究提供了更全面的見(jiàn)解與指導，為干細胞治療MS的未來(lái)發(fā)展和廣泛應用奠定了基礎。

每一種干細胞都具有其獨特特性，對治療應用的貢獻不同，凸顯了干細胞療法在臨床領(lǐng)域的多樣性和多功能性。干細胞一個(gè)關(guān)鍵特性是它們能夠轉變?yōu)樯窠?jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這為神經(jīng)組織修復提供了可行策略。下文列舉了部分干細胞治療MS的案例。

一、造血干細胞(HSCs)在MS中的應用

1.造血干細胞移植治療機制

目前有2個(gè)主要假設來(lái)解釋其功效。第1個(gè)是廣泛接受的假設，HSCs移植MS成功因素源于其“重置”免疫系統能力，這一更新過(guò)程重新建立了免疫耐受和調節功能，有效抑制了患者的自身免疫活動(dòng)。對HSCs移植效果的另一種解釋可能涉及預處理方案中T細胞的長(cháng)期消耗，導致持續免疫靜止，消除了顯著(zhù)的自身免疫活性。

2.造血干細胞移植臨床證據

1997年Fassas等首創(chuàng )了這種方法，將外周血HSCs移植應用于進(jìn)展型MS患者，移植后通過(guò)斯克里普斯神經(jīng)功能評定量表(SNRS)評估發(fā)現神經(jīng)功能有所改善，表明外周血HSCs移植相對安全，不會(huì )加重病情，這一發(fā)現給后續HSCs治療MS提供了研究方向。

最近一項研究評估了自體HSCs治療507名MS患者的臨床效果，這項全面單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性自體HSCs移植，報告5年生存率高達98.8% (99)。

3.造血干細胞移植臨床安全性

目前關(guān)于HSCs移植MS成功案例有很多，也強調了固有風(fēng)險，其中免疫排斥對HSCs移植構成了重大障礙，特別是對于免疫反應過(guò)度活躍的MS患者，移植后GvHD仍然是HSCs移植治療失敗和死亡率增加的主要原因。

有研究發(fā)現，通過(guò)移植前評估供體來(lái)源的HSCs表達標記物（例如IL-12和IFNγ），可以促進(jìn)預測免疫排斥反應發(fā)生，從而提高HSCs移植的有效性和安全性。

二、間充質(zhì)干細胞(MSCs)在MS中的應用

1.間充質(zhì)干細胞治療機制

盡管MSCs帶來(lái)的治療益處確切機制尚有待完全闡明，但已有研究表明，MSCs能遷移到受損的中樞神經(jīng)系統，減輕損傷嚴重程度，增加病變區域少突膠質(zhì)細胞譜系細胞的存在，從而促進(jìn)功能恢復。

MSCs可分泌多種細胞因子，促進(jìn)少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元發(fā)育，在髓鞘再生中能發(fā)揮至關(guān)重要作用。MSCs還可通過(guò)抑制T細胞增殖和激活、減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生以及調節巨噬細胞反應，發(fā)揮抗炎功能。

2.間充質(zhì)干細胞臨床證據

國際間充質(zhì)干細胞移植研究小組(IMSCTSG)啟動(dòng)了一項I/II期試驗，以評估自體MSCs治療MS患者的療效，參與者被分為兩組，一組接受自體BM-MSCs靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。該試驗結果表明，接受MSCs治療的MS患者在治療后6個(gè)月內新病灶數量減少，病灶體積顯著(zhù)減小。

Petrou等探討了一項MSCs治療RRMS和進(jìn)展性MS患者的安全性和臨床療效，經(jīng)過(guò)對48名MS患者為期14個(gè)月研究后，發(fā)現接受MSCs移植的患者中沒(méi)有與治療相關(guān)的嚴重安全問(wèn)題。與安慰劑組相比，MSCs移植受試者疾病復發(fā)率明顯降低，并且在影像學(xué)和認知測試中表現出更有益的治療效果。

3.間充質(zhì)干細胞移植臨床安全性

關(guān)于治療安全性，多項研究均已證實(shí)了MSCs移植MS患者的總體安全性，臨床數據顯示，僅報告了一些潛在的輕微副作用，包括發(fā)燒和頭痛等，未發(fā)現與MSCs移植相關(guān)的嚴重不良事件。

三、神經(jīng)干細胞(NSCs)在MS中的應用

1.間充質(zhì)干細胞治療機制

NSCs移植后，被發(fā)現定位于中樞神經(jīng)系統發(fā)炎區域的血管周?chē)?，有效抑制了T細胞增殖和樹(shù)突狀細胞成熟。最近的臨床前研究結果表明，它們的治療作用主要通過(guò)免疫調節、增強神經(jīng)保護和恢復內部穩態(tài)來(lái)介導。

2.間充質(zhì)干細胞臨床證據和安全性

NSCs治療MS臨床研究尚未達到廣泛熱衷階段。一項評估SPMS同種異體NSCs移植的可行性、安全性和耐受性研究，對15名患者進(jìn)行了一年隨訪(fǎng)。結果表明，接受腦室內NSCs注射以及免疫抑制治療的患者沒(méi)有出現與治療相關(guān)的死亡或嚴重不良事件。

另一項非隨機、開(kāi)放標簽I期臨床試驗中，以單劑量移植的方式，將NSCs移植到進(jìn)行性MS患者脊髓中，這些細胞源自流產(chǎn)胎兒腦組織。試驗結果報告了參與者疾病生物標志物的積極變化，沒(méi)有任何與治療相關(guān)副作用，術(shù)后3個(gè)月，在患者腦脊液中觀(guān)察到神經(jīng)營(yíng)養因子和抗炎因子顯著(zhù)增加，表明移植NSCs具有潛在神經(jīng)保護作用。

這些令人信服的結果，證實(shí)了NSCs在治療MS方面的持續安全性和治療潛力，但NSCs有限的可用性給廣泛臨床應用帶來(lái)了挑戰，這也促使了學(xué)者們去探索更容易獲得的NSCs來(lái)源。

總 結：多發(fā)性硬化癥傳統療法受到副作用和療效限制，與能促進(jìn)神經(jīng)再生、神經(jīng)保護和免疫調節的干細胞療法形成鮮明對比，隨著(zhù)干細胞療法的快速發(fā)展，未來(lái)可能會(huì )改變多發(fā)性硬化癥治療格局。

盡管這些干細胞在多發(fā)性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰，包括神經(jīng)誘導分化的調節、免疫排斥和倫理監督，后續的研究不僅需要完善這些領(lǐng)域，還需要探索聯(lián)合療法以提高治療效果。

參考資料：

Lei?Wu, Jing?Lu, Tianye?Lan, Dongmei?Zhang, Hanying?Xu, Zezheng?Kang, Fang?Peng and Jian?Wang.Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis.DOI 10.3389/fneur.2024.1389697.

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