炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元凋亡是重度抑郁癥 (MDD) 進(jìn)展的關(guān)鍵因素。先前的研究表明，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護具有積極作用。

從基礎到臨床試驗：間充質(zhì)干細胞能通過(guò)緩解神經(jīng)炎癥改善慢性應激引起的抑郁和焦慮

近期，“Journal of Neuroimmune Pharmacology”發(fā)表了一篇“人臍帶間充質(zhì)干細胞通過(guò)緩解神經(jīng)炎癥改善慢性不可預測的輕度應激引起的抑郁和焦慮”的研究文章[1]。

初步的研究結果表明：MSCs可以緩解神經(jīng)炎癥，抑制中樞神經(jīng)系統小膠質(zhì)細胞的活化，從而防止神經(jīng)元凋亡。hUC-MSCs還可以提高5-HT、DA和BDNF的水平，從而有助于緩解抑郁和焦慮行為。

抑郁癥介紹

重度抑郁癥 (MDD) 是一種復雜且異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，其特征是情緒、精神運動(dòng)和認知障礙。據估計，MDD影響全球超過(guò)3.5億人，每年有超過(guò)70萬(wàn)人死于自殺，是全球致殘的主要原因。單胺類(lèi)抗抑郁藥的缺陷，包括耐藥性和起效延遲，凸顯了開(kāi)發(fā)新型抗抑郁藥物的迫切需求。

神經(jīng)炎癥：解析抑郁癥病理機制的新維度與治療靶向策略

現有研究顯示，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT和DA）在腦區獎賞預測功能中的特異性作用，但其抗抑郁療效延遲提示MDD存在其他機制。

近年發(fā)現神經(jīng)炎癥在MDD病理中起關(guān)鍵作用，臨床證據顯示干擾素治療可誘發(fā)抑郁，MDD患者外周炎癥因子水平顯著(zhù)升高，且炎癥水平與獎賞系統功能障礙程度相關(guān)。神經(jīng)炎癥通過(guò)激活小膠質(zhì)細胞破壞血腦屏障，形成炎癥增強-單胺合成受阻-神經(jīng)營(yíng)養信號受損的惡性循環(huán)，最終導致神經(jīng)元功能異常。

神經(jīng)炎癥機制不僅解釋了傳統單胺假說(shuō)的局限性，更揭示了MDD的多維度病理特征。從外周炎癥因子水平異常到中樞神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應，從血腦屏障損傷到神經(jīng)元功能障礙，這一系統性病理過(guò)程為MDD治療提供了新方向——靶向抑制神經(jīng)炎癥可能成為改善抑郁癥狀的有效策略。

人臍帶間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥的生物分布、作用機制及臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞是一種多能干細胞，來(lái)源廣泛、具有自我更新和分化能力，免疫原性低，倫理問(wèn)題較少。MSCs因其歸巢能力、免疫調節特性和旁分泌作用，具有治療神經(jīng)退行性疾病的潛力。

大量臨床前研究表明，hUC-MSCs可以通過(guò)調節C3a-C3aR信號轉導來(lái)改變小膠質(zhì)細胞極化，從而抑制海馬 (Hip) 中IL-1β和TNF-α的水平，改善慢性不可預測性溫和應激模型 (CUMS) 引起的抑郁癥。hUC-MSCs調節小膠質(zhì)細胞活化以減少神經(jīng)炎癥和修復神經(jīng)結構，改善抑郁樣和焦慮樣行為。

本文章總結了人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 在CUMS小鼠模型中的療效和治療機制。目前很少有研究表明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 定位于重度抑郁癥 (MDD) 動(dòng)物的腦部。因此，我們旨在評估hUC-MSC的生物分布，以闡明hUC-MSC參與治療MDD的機制。另外，闡述了近些年干細胞在治療抑郁癥方面的臨床研究進(jìn)展。

方法：為此，我們將人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 注入慢性不可預測性輕度應激模型 (CUMS) 小鼠體內，以評估其對炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元活化和神經(jīng)元凋亡的影響。利用CM-Dil標記的hUC-MSC檢測hUC-MSC在腦內的分布。

人臍帶間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥大鼠模型的結果

hUC-MSCs改善CUMS誘發(fā)的抑郁和焦慮樣行為

實(shí)驗通過(guò)慢性應激（CUMS）小鼠模型評估人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）的抗抑郁及抗焦慮效果。研究發(fā)現，hUC-MSCs能劑量依賴(lài)性地逆轉CUMS誘導的體重下降，其中最高劑量組（2×10?細胞/小鼠）效果最顯著(zhù)，且優(yōu)于傳統抗抑郁藥氟西?。‵lu）（圖1）。

A實(shí)驗時(shí)間線(xiàn)示意圖。B實(shí)驗期間測量體重。C 測量了hUC-MSCs在蔗糖偏好測試 (SPT)、(?D?)懸尾測試 (TST)、(E) 距離、(F) 平均速度和 (G)開(kāi)放場(chǎng)測試(OFT) 圖形表示中的效果。

在行為學(xué)測試中，hUC-MSCs顯著(zhù)改善抑郁相關(guān)癥狀：糖水消耗測試顯示高劑量組快感缺失緩解優(yōu)于Flu組；懸尾實(shí)驗表明其縮短不動(dòng)時(shí)間的效果與Flu相當；開(kāi)野實(shí)驗進(jìn)一步揭示，hUC-MSCs（尤其是高劑量組）在提升運動(dòng)活力和緩解焦慮方面顯著(zhù)優(yōu)于Flu，且效果與劑量正相關(guān)。

研究從多維度驗證hUC-MSCs對CUMS模型的行為改善作用，揭示了其劑量依賴(lài)性的治療特性。相較于Flu，hUC-MSCs不僅更有效恢復應激導致的生理指標異常（如體重），還在核心抑郁癥狀（快感缺失、行為絕望）和焦慮樣行為中表現出優(yōu)勢。

這一發(fā)現提示，hUC-MSCs可能通過(guò)多重機制協(xié)同作用，為開(kāi)發(fā)基于干細胞的抑郁癥治療策略提供了實(shí)驗依據，尤其強調劑量?jì)?yōu)化在臨床應用中的重要性。

hUC-MSCs減輕MDD小鼠的神經(jīng)元損傷

本研究通過(guò)檢測CUMS抑郁模型小鼠多個(gè)腦區（海馬、前額葉皮層、基底外側杏仁核及中縫背核）的神經(jīng)元凋亡標志物（TUNEL及Cleaved Caspase-3/NeuN），發(fā)現hUC-MSCs能顯著(zhù)減少凋亡細胞數量，緩解神經(jīng)元損傷（圖2）。

其中，高劑量hUC-MSCs（2×10?細胞/小鼠）在逆轉海馬、前額葉皮層和杏仁核損傷方面效果最優(yōu)，且部分腦區（如中縫背核）的治療效果顯著(zhù)優(yōu)于傳統藥物氟西汀。

實(shí)驗證實(shí)，hUC-MSCs的神經(jīng)保護作用具有劑量依賴(lài)性，其通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡通路，為抑郁癥的細胞治療提供了重要證據。

hUC-MSCs修復CUMS小鼠神經(jīng)元活動(dòng)異常

即刻早期基因c-Fos表達是神經(jīng)科學(xué)中表征腦功能活動(dòng)的標志物。抑郁癥（MDD）小鼠腦區c-Fos表達升高提示神經(jīng)元活動(dòng)異常激活。

本研究通過(guò)檢測神經(jīng)元活動(dòng)標志物c-Fos表達，發(fā)現hUC-MSCs能有效逆轉CUMS小鼠海馬、前額葉皮層、中縫背核及基底外側杏仁核的神經(jīng)元活動(dòng)異常（圖3）。高劑量hUC-MSCs（2×10?細胞/小鼠）在降低c-Fos表達方面顯著(zhù)優(yōu)于傳統抗抑郁藥氟西?。ǔ邦~葉皮層外），提示其通過(guò)調控多腦區神經(jīng)元功能亢進(jìn)發(fā)揮治療作用。

實(shí)驗證實(shí)，hUC-MSCs通過(guò)修復神經(jīng)元活動(dòng)異常改善抑郁表型，進(jìn)一步闡明其抗抑郁機制與神經(jīng)元功能穩態(tài)調節密切相關(guān)。

hUC-MSCs調節CUMS小鼠的神經(jīng)遞質(zhì)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (BDNF) 水平

本研究揭示了hUC-MSCs對CUMS小鼠神經(jīng)遞質(zhì)系統的調節作用。CUMS模型導致海馬、前額葉皮層等腦區及血清中5-HT和DA水平顯著(zhù)下降，而hUC-MSCs治療（尤其是1×10?和2×10?細胞/小鼠劑量組）能劑量依賴(lài)性地逆轉這一趨勢，其效果在多數腦區優(yōu)于傳統抗抑郁藥氟西?。‵lu）。

例如，在PFC中劑量hUC-MSCs組的DA水平提升顯著(zhù)強于Flu組，表明hUC-MSCs可能通過(guò)更高效的神經(jīng)遞質(zhì)穩態(tài)重建發(fā)揮治療優(yōu)勢（圖4）。

除神經(jīng)遞質(zhì)外，hUC-MSCs還顯著(zhù)提升CUMS小鼠腦區及血清中的BDNF水平，但其效果與Flu組無(wú)顯著(zhù)差異，提示BDNF上調可能是hUC-MSCs與Flu共有的抗抑郁機制之一。

綜合神經(jīng)遞質(zhì)與BDNF的協(xié)同調控作用，hUC-MSCs通過(guò)多靶點(diǎn)修復突觸可塑性障礙，為解釋其抗抑郁療效提供了分子層面的證據。研究進(jìn)一步支持hUC-MSCs作為抑郁癥細胞療法的潛力，并強調劑量?jì)?yōu)化對其臨床轉化的重要性。

hUC-MSCs調控中樞神經(jīng)系統炎癥水平并抑制小膠質(zhì)細胞激活

研究證實(shí)，CUMS小鼠腦區及外周炎癥因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平顯著(zhù)升高，而hUC-MSCs治療可劑量依賴(lài)性地抑制炎癥反應，其中高劑量組（2×10?細胞/小鼠）效果與氟西?。‵lu）相當。

值得注意的是，hUC-MSCs的抗炎作用在低、中劑量組即已顯現，且高劑量組對炎癥因子的調控未表現出與Flu的顯著(zhù)差異（圖5），提示其抗炎效能接近或達到傳統藥物水平。

進(jìn)一步分析小膠質(zhì)細胞激活狀態(tài)發(fā)現，hUC-MSCs顯著(zhù)抑制CUMS誘導的Hip和PFC中IBA1+細胞數量增加，且高劑量組效果顯著(zhù)優(yōu)于Flu組，凸顯其獨特的神經(jīng)免疫調節優(yōu)勢。

機制上，hUC-MSCs通過(guò)雙重路徑——降低促炎細胞因子水平與抑制小膠質(zhì)細胞過(guò)度激活——協(xié)同減輕神經(jīng)炎癥，為解釋其抗抑郁作用提供了免疫微環(huán)境層面的證據。研究強調，hUC-MSCs的劑量依賴(lài)性效應為其臨床應用的精準化治療策略提供了重要依據。

hUC-MSCs穿透血腦屏障并改善CUMS小鼠BBB通透性

研究證實(shí)，CUMS小鼠BBB通透性顯著(zhù)增加（表現為EB外滲增多），而hUC-MSCs治療可有效減少EB滲漏，其效果優(yōu)于傳統藥物氟西?。‵lu）（圖6）。通過(guò)熒光標記技術(shù)進(jìn)一步發(fā)現，hUC-MSCs能夠穿過(guò)受損BBB并定位于海馬、前額葉皮層等關(guān)鍵腦區，提示其具有直接作用于中樞神經(jīng)系統的能力。

機制研究表明，hUC-MSCs通過(guò)分泌sTNFR1（抑制炎癥信號）和HGF（促進(jìn)血管修復）雙重途徑修復BBB結構完整性。這一發(fā)現不僅解釋了hUC-MSCs降低BBB通透性的分子基礎，還揭示了其通過(guò)調控神經(jīng)血管單元功能實(shí)現抗抑郁作用的潛在機制，為基于干細胞的BBB靶向治療策略提供了新依據。

討論：研究表明，炎性細胞因子在神經(jīng)細胞信號通路和神經(jīng)內分泌系統功能中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。我們的研究結果表明，hUC-MSC能夠穿透CUMS小鼠的大腦，同時(shí)保持血腦屏障 (BBB) 的完整性。此外，我們的研究還揭示，hUC-MSC能夠抑制小膠質(zhì)細胞活化，從而減少神經(jīng)炎癥并增加神經(jīng)遞質(zhì)，這有助于減少神經(jīng)元凋亡并維持正常的神經(jīng)元活動(dòng)。

因此，hUC-MSC能夠有效改善CUMS引起的抑郁癥。我們的研究為hUC-MSC治療重度抑郁癥 (MDD) 的機制提供了新的見(jiàn)解，并支持其作為一種可行且有前景的 MDD 治療策略的潛力。

除此之外，近些年干細胞治療抑郁癥的臨床研究進(jìn)展有哪些？

2016年，“實(shí)驗生物學(xué)和醫學(xué)公報”報道了一項“臍帶血細胞對難治性抑郁癥患者的療效”的臨床研究結果。

初步表明：科研人員（我們）研究了臍帶血細胞在女性難治性抑郁狀態(tài)治療中的療效。我們注射了2.5億個(gè)濃縮臍帶血細胞（注射4次，間隔1周）。對照組接受安慰劑。兩組患者均觀(guān)察到抑郁癥狀減少，低心境障礙嚴重程度降低。輸注細胞濃縮物有助于延遲治療耐藥性的糾正，并將抑郁癥嚴重程度降至中度。

在主要組中，我們在認知領(lǐng)域觀(guān)察到了顯著(zhù)、持久且長(cháng)期的積極動(dòng)態(tài)。臍帶血細胞濃縮物的治療潛力可用于克服抑郁癥患者形成的治療耐藥性。

目前，我已經(jīng)在Clintrial.gov平臺上找到了三項干細胞治療抑郁癥的臨床試驗，旨在評估干細胞和外泌體用于治療抑郁癥的安全性、有效性和耐受性。

第一項：2019年，澳大利亞國立大學(xué)進(jìn)行了一項異基因人類(lèi)間充質(zhì)干細胞（hMSCs）輸注治療難治性抑郁癥患者的臨床試驗。

ClinicalTrials.gov ID：NCT02675556

研究的目的：旨在評估異基因人類(lèi)間充質(zhì)干細胞輸注與安慰劑相比對難治性抑郁癥患者的安全性和潛在療效。

目前臨床試驗最新動(dòng)態(tài)：截止2025年5月，ClinicalTrials.gov顯示臨床終止。主要原因為招募和籌資困難。

第二項：2024年，美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心開(kāi)展了一項輔助性異基因間充質(zhì)干細胞治療難治性雙相抑郁的臨床研究。

ClinicalTrials.gov ID：NCT03522545

研究的目的：研究人員的總體目標是評估從血源性骨髓分離的同種異體骨髓衍生的多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 對治療難治性雙相抑郁癥患者 (TRBD) 的治療效果和耐受性。

目前臨床試驗最新動(dòng)態(tài)：招募臨床患者當中。

第三項：2025年，美國德克薩斯大學(xué)里奧格蘭德河谷分校進(jìn)行了一項同種異體人間充質(zhì)干細胞輸注與安慰劑在酒精使用障礙和重度抑郁癥中的療效對比的臨床研究。

ClinicalTrials.gov ID：NCT03265808

研究目的：本研究的目的是考察干細胞治療酒精使用障礙和重度抑郁癥 (AUD-MD) 患者的安全性。

目前臨床試驗最新動(dòng)態(tài)：正在進(jìn)行中，但是未發(fā)布相關(guān)結果，不招募患者。

寫(xiě)在最后：干細胞治療抑郁癥憑借其多靶點(diǎn)調控優(yōu)勢（抗炎、神經(jīng)再生、BBB修復），為難治性患者提供了突破傳統單胺假說(shuō)的新希望。

盡管臨床轉化仍面臨安全性驗證、標準化生產(chǎn)及機制解析等挑戰，隨著(zhù)技術(shù)革新與跨學(xué)科協(xié)作，干細胞療法有望在未來(lái)十年內成為抑郁癥治療的重要支柱。

正如項鵬教授所言：“從肺-腦軸到代謝微環(huán)境，干細胞研究的每一次突破都在重塑我們對抑郁癥復雜病理的認知，并為治愈帶來(lái)更多可能?！?/p>

未來(lái)的研究需在嚴謹的臨床驗證與機制探索中穩步推進(jìn)，最終將這一“生命工程師”的潛力轉化為患者切實(shí)的福音。

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。

文章來(lái)源：[1]：Liu, G., Miao, L., Niu, H.?et al.?Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Ameliorated Chronic Unpredictable Mild Stress-Induced Depression and Anxiety by Alleviating Neuroinflammation.?J Neuroimmune Pharmacol?20, 45 (2025). https://doi.org/10.1007/s11481-025-10198-2