描述：2026年《Stem Cell Reviews and Reports》綜述揭示：細胞衰老通過(guò)SASP傳播、神經(jīng)干細胞耗竭、血腦屏障破壞驅動(dòng)大腦衰老。干細胞及其外泌體通過(guò)旁分泌機制恢復組織穩態(tài)，聯(lián)合衰老細胞清除劑（如D+Q）或成為抗大腦衰老的更優(yōu)方案。

修復血腦屏障、清除炎癥循環(huán)：干細胞“無(wú)細胞療法”正重新定義大腦抗衰方案

2026年4月13號，知名期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》“干細胞評論和報告”發(fā)表一篇“探索基于干細胞的抗衰老治療策略，以針對大腦衰老過(guò)程中的細胞衰老”的研究綜述^[1]。

在這篇綜述中，我們討論了細胞衰老在神經(jīng)退行性變導致大腦衰老中的機制作用，并強調了關(guān)于干細胞及其無(wú)細胞產(chǎn)物作為潛在抗衰老治療策略的新興見(jiàn)解。此外，我們還強調了基于干細胞無(wú)細胞產(chǎn)物的一些治療策略，以對抗與年齡相關(guān)的大腦功能障礙。

一、什么是細胞衰老

細胞衰老是指細胞在DNA損傷、氧化應激、端?？s短等內在或外在應激因素作用下，永久性喪失增殖能力的一種穩定狀態(tài)。該概念源于對衰老過(guò)程中細胞死亡率上升現象的觀(guān)察。

1961年，Hayflick和Moorehead通過(guò)實(shí)驗發(fā)現正常二倍體細胞體外分裂次數有限，即Hayflick極限，首次揭示了這一現象。此后，Wang進(jìn)一步將細胞衰老與細胞死亡敏感性降低聯(lián)系起來(lái)。細胞衰老可響應多種信號而發(fā)生，且可獨立于端?？s短，與生物體年齡無(wú)關(guān)，因此從胚胎發(fā)生期（參與模式形成與組織發(fā)育）至成年期（協(xié)助組織修復與腫瘤抑制）均可檢測到衰老細胞，圖1總結了導致衰老的衰老細胞的各種特征。

細胞衰老具有進(jìn)化拮抗性多效性特征：一方面在發(fā)育、修復和抑癌中發(fā)揮有益作用；另一方面，衰老細胞會(huì )降低組織再生能力，導致機體衰老、組織退化并促進(jìn)癌癥發(fā)生。

為對抗細胞衰老帶來(lái)的負面影響，已有干預措施包括選擇性清除衰老細胞的衰老細胞清除劑，以及調節衰老相關(guān)分泌表型及其下游效應的衰老細胞調節劑，從而減輕慢性炎癥并恢復組織穩態(tài)。這些機制共同定義了細胞衰老在生物學(xué)與病理生理學(xué)中的雙重角色。

二、衰老細胞的發(fā)病機制

2.1 SASP是衰老細胞影響微環(huán)境的核心手段

衰老細胞之所以能推動(dòng)發(fā)病，關(guān)鍵在于它們分泌出一整套東西，即衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。這些物質(zhì)包括促炎細胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和血管生成因子等。

SASP干了三件相互關(guān)聯(lián)的事：

• 第一，通過(guò)自分泌信號把自身的細胞周期阻滯穩住，這是衰老抑制腫瘤的細胞自主機制；
• 第二，通過(guò)旁分泌信號誘導周?chē)恼＜毎策M(jìn)入衰老狀態(tài)，等于把衰老在組織里擴散開(kāi)；
• 第三，把免疫細胞招過(guò)來(lái)清理衰老細胞、控制炎癥。

不過(guò)在大腦里，免疫系統清掉衰老的神經(jīng)母細胞反而可能損害認知功能，這說(shuō)明SASP的效應因情境而異，有好有壞。正是這種旁分泌傳播能力，讓衰老從一個(gè)細胞的問(wèn)題變成整個(gè)組織的問(wèn)題。

2.2 神經(jīng)干細胞和膠質(zhì)細胞的衰老直接破壞神經(jīng)功能

衰老的旁分泌效應首先會(huì )波及神經(jīng)干細胞微環(huán)境。神經(jīng)祖細胞（NPC）衰老后，p16、p21、p53、γH2AX和SA-β-gal這些標志物升高，增殖標記（如Ki-67）下降，成年神經(jīng)發(fā)生逐漸減少，認知功能和組織修復能力隨之下降。

少突膠質(zhì)細胞前體細胞（OPC）衰老后分化能力受損，髓鞘合成減少，白質(zhì)退化和多發(fā)性硬化等脫髓鞘疾病更容易發(fā)生。星形膠質(zhì)細胞衰老時(shí)，GFAP和波形蛋白增加，谷氨酸清除能力下降，導致興奮性毒性；同時(shí)它們會(huì )偏向促炎的A1表型而不是保護性的A2表型，進(jìn)一步推動(dòng)神經(jīng)退行性變。

小膠質(zhì)細胞作為大腦的常駐免疫細胞，衰老后活性氧增多、增殖能力下降、促炎因子分泌增強，反過(guò)來(lái)激活星形膠質(zhì)細胞，形成一個(gè)自我強化的炎癥循環(huán)。膠質(zhì)細胞的衰老不僅各自為害，還相互疊加，把神經(jīng)功能的維持環(huán)境徹底帶偏。

2.3 血管衰老和血腦屏障破壞是組織惡化的結構基礎

神經(jīng)功能的惡化還伴隨著(zhù)血管系統的同步衰老。血腦屏障的完整性依賴(lài)于神經(jīng)血管單元，包括腦內皮細胞、周細胞和星形膠質(zhì)細胞。衰老直接打擊腦內皮細胞：緊密連接蛋白（如occludin）表達失調，轉運機制改變，周細胞覆蓋減少，血管通透性增加。星形膠質(zhì)細胞的功能障礙又會(huì )加重血腦屏障的破壞（圖2）。

血管衰老因此成了屏障失效的關(guān)鍵推手，免疫細胞順著(zhù)漏洞滲入腦組織，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變進(jìn)一步加劇。也就是說(shuō)，細胞衰老不僅從功能上損害神經(jīng)和膠質(zhì)細胞，還從結構上拆掉了血腦屏障這道防線(xiàn)。

2.4 炎癥衰老的正反饋和旁分泌傳播讓整個(gè)過(guò)程停不下來(lái)

以上所有機制最終匯成一個(gè)惡性循環(huán)，即炎癥衰老。衰老細胞持續堆積，SASP里的IL-6、IL-1β等促炎因子把組織環(huán)境變成慢性低度炎癥。氧化應激和細胞衰老在這里互相推動(dòng)：衰老產(chǎn)生活性氧，活性氧造成DNA損傷并激活NLRP3炎癥小體（小膠質(zhì)細胞是腦內主要來(lái)源），炎癥小體再讓促炎因子成熟釋放；反過(guò)來(lái)，SASP又增強氧化應激和免疫激活，形成正反饋。

更麻煩的是，衰老還能通過(guò)旁分泌和細胞外囊泡向鄰近細胞傳播——衰老細胞的條件培養基就能讓受體細胞提前衰老，囊泡則遞送蛋白質(zhì)和microRNA等信號。這些機制與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的重疊越來(lái)越明顯，比如衰老的小膠質(zhì)細胞自噬受損，清不掉β-淀粉樣蛋白。

總之，衰老細胞通過(guò)SASP啟動(dòng)、向神經(jīng)和膠質(zhì)細胞擴散、破壞血管結構、最后依靠正反饋自維持，將大腦微環(huán)境一步步推向促炎狀態(tài)，神經(jīng)元穩態(tài)和突觸功能隨之崩潰。

這種細胞衰老、慢性神經(jīng)炎癥和旁分泌傳播之間環(huán)環(huán)相扣的機制，正好指明了治療干預的靶點(diǎn)?；谶@些認識，抗衰老療法主要沿著(zhù)三條路徑發(fā)展：直接清除衰老細胞（衰老細胞清除劑）、調控其分泌表型（衰老形態(tài)調節劑），或者通過(guò)干細胞及其產(chǎn)物恢復組織穩態(tài)。下面就在腦衰老和神經(jīng)退行性疾病的背景下，具體討論這些策略。

三、抗大腦衰老的三大干預策略

針對上述機制，目前主要有三條路徑（圖3）：

這些策略包括衰老細胞清除劑（選擇性清除衰老細胞以減輕其致病負擔）和衰老細胞形態(tài)調節劑（減少有害的衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，但不根除衰老細胞）。至關(guān)重要的是，基于干細胞的治療被強調為一種令人振奮的新型神經(jīng)衰老治療方法。新興的基于干細胞和無(wú)細胞的再生療法通過(guò)恢復組織穩態(tài)、減少炎癥和增強細胞修復機制，而非直接靶向衰老細胞，發(fā)揮再生和間接調節衰老的作用。與傳統的衰老療法相比，基于干細胞的療法可以同時(shí)針對衰老的多個(gè)方面，為與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供再生和疾病改善的潛力。

3.1 衰老細胞清除劑（Senolytics）：直接“掃地”

這類(lèi)藥物通過(guò)抑制衰老細胞上調的抗凋亡通路，選擇性誘導它們死亡。代表藥物：D+Q（達沙替尼+槲皮素）。

在阿爾茨海默病小鼠模型中，D+Q能改善認知功能，減輕21三體綜合征相關(guān)的分子和細胞異常。非瑟酮也能進(jìn)入大鼠大腦，增強海馬突觸活性來(lái)維持記憶。

這些臨床前和臨床研究給衰老細胞清除劑在神經(jīng)退行性疾病（尤其是阿爾茨海默?。├锏膽锰峁┝艘恍┫Ｍ?。表1總結了多項利用衰老細胞清除劑治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前和臨床研究。

挑戰：現有藥物對衰老細胞選擇性不夠強，可能傷及正常細胞；而且有些衰老細胞對組織修復、傷口愈合、抑制腫瘤是有益的——一刀切清除反而壞事。更合理的做法是“清除有害的，保留有用的”。

3.2 衰老形態(tài)調節劑（Senomorphics）：不殺細胞，只“調音量”

衰老細胞抑制劑療法是另一種對抗細胞衰老的新型藥物療法。這類(lèi)藥物能夠保護細胞免受衰老細胞釋放的SASPs的損害，且不會(huì )導致細胞死亡。衰老細胞抑制劑療法不直接殺死衰老細胞，而是通過(guò)抑制其釋放的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）所造成的破壞性影響。根據作用模式，這類(lèi)藥物分為線(xiàn)粒體抗氧化劑、JAK抑制劑、mTOR抑制劑、去乙?；刚{節劑及AMPK激活劑等多個(gè)類(lèi)別。

在神經(jīng)系統疾病方面，白藜蘆醇被證實(shí)可減少老年雌性小鼠的外周和腦部炎癥及缺血性腦損傷；富含多酚的療法則能改善老年大鼠的認知衰退和神經(jīng)功能。許多天然多酚類(lèi)化合物通過(guò)減輕氧化應激、下調促炎細胞因子及活性氧積累來(lái)調節細胞衰老，展現出作為抗衰老治療劑的潛力。

由于該策略不引發(fā)衰老細胞裂解，僅改善其促炎分泌表型，因而在某些情境下可能比衰老細胞清除劑更為優(yōu)選。表2總結了多項利用衰老細胞類(lèi)似物治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前研究。

挑戰：血腦屏障限制了大多數藥物進(jìn)入大腦，中樞神經(jīng)系統生物利用度低；需要每日服用以控制緩慢積累的衰老細胞群。

3.3 干細胞及其無(wú)細胞產(chǎn)物：恢復組織穩態(tài)

這是本綜述的重點(diǎn)，也是最值得展開(kāi)的部分。

四、干細胞療法：從“細胞替代”到“旁分泌調控”

4.1 MSCs移植：作用機制已更新

大量研究表明，MSCs移植可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并恢復神經(jīng)功能，但其再生作用主要通過(guò)旁分泌因子實(shí)現，而非直接替代死亡細胞。移植的MSCs能夠穿過(guò)血腦屏障，分泌神經(jīng)營(yíng)養因子，遷移至損傷區域——但真正起效的是它們分泌的東西，而不是它們自己變成神經(jīng)元。

4.2 無(wú)細胞療法：外泌體（EVs）成為新寵

細胞外囊泡（包括40-159nm的外泌體）是干細胞分泌組的重要組分，在細胞間通訊中傳遞生物活性物質(zhì)（miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）。與全細胞相比，無(wú)細胞產(chǎn)品具有更好的安全性、更易于儲存和處理，并能持續發(fā)揮生物活性。

臨床前證據：

• MSCs來(lái)源的外泌體可增強海馬神經(jīng)發(fā)生
• 誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)源的EVs能修復衰老的血腦屏障，保護老年小鼠免受缺血性中風(fēng)損害
• MSCs攜帶的microRNA（如miR-17-92、miR-133b）可使衰老的神經(jīng)干細胞“恢復活力”，減少中風(fēng)后認知功能下降
• 人胚胎干細胞來(lái)源的外泌體在恢復海馬功能方面具有治療潛力

4.3 已注冊的臨床試驗

綜述中列舉了多項利用干細胞及其產(chǎn)物治療年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗（表3，可查閱ClinicalTrials.gov，使用相應的NCT標識符）。這些試驗涵蓋了阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化等適應癥，給藥途徑包括靜脈注射、鞘內注射、鼻腔給藥等。

五、結論與展望

本綜述強調了深入理解神經(jīng)元衰老機制的重要性，這對于開(kāi)發(fā)針對年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的有效抗衰老療法至關(guān)重要。干細胞具有補充神經(jīng)元群體和恢復功能網(wǎng)絡(luò )的能力，而其無(wú)細胞產(chǎn)物——如線(xiàn)粒體、細胞外囊泡、外泌體和分泌的營(yíng)養因子——則提供了一種無(wú)細胞的治療途徑，從而降低了與細胞移植相關(guān)的風(fēng)險。

值得特別指出的是，聯(lián)合療法，例如將衰老細胞清除劑或衰老形態(tài)調節劑與干細胞或其無(wú)細胞產(chǎn)物相結合，可能是延緩大腦衰老進(jìn)程的更優(yōu)候選方案。這類(lèi)聯(lián)合策略可以協(xié)同減弱神經(jīng)炎癥、增強突觸韌性、促進(jìn)內源性修復機制，從而更有效地對抗與年齡相關(guān)的認知衰退。

現有的證據表明，靶向細胞衰老可能為開(kāi)發(fā)針對大腦衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性變的新療法提供一條充滿(mǎn)希望的路徑。然而，我們仍需克服轉化醫學(xué)方面的挑戰，包括優(yōu)化遞送方法（特別是跨越血腦屏障）、確保長(cháng)期安全性以及實(shí)現治療方案的標準化。未來(lái)應對細胞和無(wú)細胞策略進(jìn)行更深入的研究，建立分層干預方案，從而最終重新定義健康大腦衰老的治療范式。

六、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Sharma, P., Bhattacharyya, S. Exploring Stem Cell Based Senotherapeutic Strategies for Targeting Cellular Senescence in Brain Aging. Stem Cell Rev and Rep (2026). https://doi.org/10.1007/s12015-026-11117-5

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