導語(yǔ)：間充質(zhì)干細胞（MSCs）來(lái)源廣泛，具有多向分化能力，在免疫調節、造血、組織修復等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。細胞微環(huán)境通常指細胞間基質(zhì)、其他細胞、細胞因子和體液成分，也是細胞相互作用的場(chǎng)所。本文將討論微環(huán)境中間充質(zhì)干細胞分化特點(diǎn)及其微環(huán)境的特點(diǎn)。

本文將介紹間充質(zhì)干細胞是如何分化的以及間充質(zhì)干細胞與微環(huán)境有什么聯(lián)系和作用。

間充質(zhì)干細胞是如何分化的？與微環(huán)境有什么聯(lián)系和作用？

2022年8月20日，山西白求恩醫院攜手美國波士頓哈佛醫學(xué)院布萊根婦女醫院在國際期刊《Stem cell research and treatment》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細胞及其微環(huán)境》。

本文將討論MSCs及其微環(huán)境的特點(diǎn)，以及MSCs與疾病中微環(huán)境的相互作用。

間充質(zhì)干細胞是如何分化的

成骨分化

生理條件下，微環(huán)境可以支持間充質(zhì)干細胞并決定其命運。在小鼠口腔組織中，Runx2 ⁺微環(huán)境細胞位于頸環(huán)的外側邊緣。這些細胞通過(guò)IGF-2信號維持門(mén)牙間充質(zhì)組織的穩定性。Runx2基因可以編碼轉錄因子，這些轉錄因子在骨和門(mén)牙的早期發(fā)育中非常重要。

研究發(fā)現，Runx2在門(mén)牙近端區域的Gli1 ⁺細胞亞群中表達，Runx2的缺失會(huì )損害小鼠門(mén)牙的生長(cháng)速度。當小鼠牙髓間充質(zhì)干細胞分化為成牙本質(zhì)細胞和牙髓細胞時(shí)，Runx2 ⁺微環(huán)境細胞的位置沒(méi)有發(fā)生變化。

IGF1 是骨基質(zhì)中含量最豐富的生長(cháng)因子之一，可通過(guò) mTOR 通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化。此外，雌激素可與其 α 和/或 β 受體結合，通過(guò)激活 p38 MAPKs/NF-κB 和 BMPs/WNT/β-catenin 信號通路誘導骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化。

軟骨發(fā)生分化

間充質(zhì)干細胞分化為軟骨細胞需要各種啟動(dòng)子和抑制劑。微環(huán)境含有可溶性細胞因子、附近細胞、周?chē)|(zhì)和物理刺激，所有這些都在決定間充質(zhì)干細胞的細胞命運和軟骨形成分化中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。例如，最低水平的 Wnt 信號活性是間充質(zhì)干細胞軟骨形成所必需的。軟骨形成需要該通路的輕度激活，因為 Wnt 信號的過(guò)度表達會(huì )對軟骨形成分化產(chǎn)生有害影響。

此外，TGFβ 是骨髓微環(huán)境中最豐富的生長(cháng)因子，主要來(lái)源于骨基質(zhì)降解和活化的 T 細胞。它通過(guò) SMAD 或 p38 通路穩定 SOX9，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細胞軟骨形成。 IL-6 可通過(guò)激活 ERK1/2 削弱 MSCs 產(chǎn)生軟骨細胞的能力，并使它們處于未分化狀態(tài) 。

微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞的聯(lián)系

微環(huán)境和間充質(zhì)干細胞老化

衰老微環(huán)境對間充質(zhì)干細胞的功能有不利影響。它通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)、源自衰老細胞的細胞外囊泡和細胞與細胞之間的接觸影響間充質(zhì)干細胞。

衰老細胞可以分泌生物活性因子。這些因子包括促炎細胞因子、趨化因子、生長(cháng)調節劑、蛋白酶，這些因子被稱(chēng)為 SASP。至于 SASP，它包含許多與衰老相關(guān)的元素。這些元素影響間充質(zhì)干細胞的功能，包括增殖、克隆形成、分化、免疫特性、端粒酶活性、細胞遷移和粘附。

例如，SASP 可以創(chuàng )建主要由 NF-κB 信號傳導介導的慢性炎癥微環(huán)境，從而導致 間充質(zhì)干細胞功能障礙和異常重塑。作為一種趨化因子，與衰老相關(guān)的胰島素樣生長(cháng)因子結合蛋白 4 和 7 可直接誘導間充質(zhì)干細胞中的衰老表型。

與衰老相關(guān)的細胞外囊泡分泌增加可誘導鄰近細胞衰老。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，衰老細胞衍生的 microRNA-183-5p 可誘導間充質(zhì)干細胞衰老。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，細胞外囊泡中的超長(cháng)鏈 C24:1 神經(jīng)酰胺會(huì )增加，這些囊泡可誘導間充質(zhì)干細胞衰老。

缺氧微環(huán)境和間充質(zhì)干細胞

缺氧微環(huán)境在保持未分化 間充質(zhì)干細胞表型方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用。它有助于間充質(zhì)干細胞保持靜止狀態(tài)并具有必要的自我更新率。此外，缺氧誘導因子 (HIF) 充當缺氧微環(huán)境的分子調節器，以控制間充質(zhì)干細胞的分化和存活。

骨髓間充質(zhì)干細胞常處于缺氧微環(huán)境中，缺氧在誘導成骨分化、增加趨化遷移中起重要作用。對于臍帶間充質(zhì)干細胞，缺氧微環(huán)境通過(guò)HIF-1促進(jìn)其增殖，骨髓間充質(zhì)干細胞的耗氧率降低約3倍。與常氧條件下的間充質(zhì)干細胞相比，間充質(zhì)干細胞的分化較少。在缺氧微環(huán)境中，間充質(zhì)干細胞的細胞核較大且復雜性較低，核仁較豐富，核/胞質(zhì)指數較高，而細胞大小與常氧條件下的間充質(zhì)干細胞相似。

缺氧微環(huán)境也能調節人牙齦間充質(zhì)干細胞的免疫反應。Fas-FasL通路介導多種細胞凋亡。IL-10將細胞因子轉化為抗炎介質(zhì)。在人牙齦MSCs中，12～24小時(shí)2%缺氧處理可增加IL-10的產(chǎn)生和FasL的表達。FasL的較高表達水平增強了對外周血單核細胞增殖的抑制作用。

缺氧預處理是優(yōu)化間充質(zhì)干細胞再生和治療潛力的理想方法。然而，如果氧濃度過(guò)低或缺氧時(shí)間過(guò)長(cháng)，骨髓間充質(zhì)干細胞的功能可能會(huì )喪失。此外，缺氧培養的牙齦MSCs干細胞相關(guān)基因NANOG和神經(jīng)營(yíng)養因子VEGF和IGF1的表達增加。

對于脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞，缺氧可增強其再生潛能，且不會(huì )影響其免疫調節作用。此外，5% O ₂可顯著(zhù)增強脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞的肌腱分化，并激活其 VEGF 表達。此外，HIF1α 表達增加，從而增加 COL2A1 和聚集蛋白聚糖表達。

不同氧濃度對脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞有不同的影響。2% O ₂ 可增加其增殖、活力、可溶性因子分泌，且腫瘤發(fā)生和遺傳不穩定性風(fēng)險較低。研究發(fā)現，在不同氧濃度下，脂肪組織來(lái)源的 MSCs 的三系分化潛能不同。研究發(fā)現，1% O ₂和 1.5% O ₂可維持脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞的脂肪形成、成骨和軟骨形成分化。研究發(fā)現，2% O ₂和 5% O ₂可增加其軟骨形成，同時(shí)減少其脂肪形成和成骨。

間充質(zhì)干細胞與疾病微環(huán)境的相互作用

腫瘤微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞的相互作用

在腫瘤微環(huán)境中，與正常間充質(zhì)干細胞相比，癌癥相關(guān)間充質(zhì)干細胞分化為癌相關(guān)成纖維細胞的能力更強 。癌相關(guān)成纖維細胞的促腫瘤發(fā)生功能包括增強腫瘤細胞侵襲、通過(guò) Hedgehog 信號增強上皮-間質(zhì)轉化、促進(jìn)遷移和轉移以及增強化療耐藥性

腫瘤細胞可以分泌可溶性因子促進(jìn)間充質(zhì)干細胞遷移到腫瘤部位。聚集在腫瘤細胞附近的間充質(zhì)干細胞分化為更成熟的間充質(zhì)干細胞，然后這些MSCs的表型和基因表達發(fā)生變化。間充質(zhì)干細胞被募集到腫瘤微環(huán)境后，可以增強腫瘤細胞的轉移潛能。此外，這些間充質(zhì)干細胞通過(guò)分泌VEGF促進(jìn)腫瘤部位新血管的形成。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中炎癥微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞的相互作用

從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中提取的間充質(zhì)干細胞在體外具有顯著(zhù)的免疫抑制作用，例如抑制 T 淋巴細胞。然而，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的關(guān)節微環(huán)境降低了間充質(zhì)干細胞調節免疫反應的效率。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎炎癥微環(huán)境中的滑膜間充質(zhì)干細胞可通過(guò) TLR2 和 TLR4 誘導巨噬細胞轉化為促炎表型。間充質(zhì)干細胞可通過(guò) IL-6、TSG-6、COX-2/PGE2 等多種機制抑制單核細胞向樹(shù)突狀細胞分化。

椎間盤(pán)退變中微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞的相互作用

移植的間充質(zhì)干細胞能夠刺激細胞外基質(zhì)蛋白的生成，將退變的椎間盤(pán)恢復到正常狀態(tài)，這些蛋白構成了核髓細胞（通常位于髓核內的軟骨細胞樣圓形細胞）。間充質(zhì)干細胞能夠分化為核髓細胞樣表型。

肺纖維化中微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞的相互作用

在肺纖維化過(guò)程中，Gli1 ⁺ 間充質(zhì)干細胞通過(guò)上調 Hh 信號抑制氣道祖細胞微環(huán)境中 BMP 的激活。在纖維修復過(guò)程中，近端支氣管/氣道上皮細胞可能在遠端肺中出現異位，其特征是 KRT5 ⁺基底細胞沿纖維瘢痕排列在肺泡上形成含氣囊 ?；?KRT5 ⁺細胞的存在與疾病嚴重程度增加和生存率降低有關(guān)。

結論

間充質(zhì)干細胞與微環(huán)境雖各具特色，但在使用的身體部位和功能上卻息息相關(guān)。間充質(zhì)干細胞通過(guò)不同方式影響其微環(huán)境，如免疫調節、造血支持和組織再生。微環(huán)境也調節間充質(zhì)干細胞的分化、增殖和功能。在病理微環(huán)境中，間充質(zhì)干細胞可能會(huì )加重或緩解病情。

此外，改變微環(huán)境可能會(huì )對間充質(zhì)干細胞治療和疾病進(jìn)展產(chǎn)生好或壞的影響。隨著(zhù)對其功能、組成、部位在相關(guān)病理過(guò)程中變化的進(jìn)一步研究，疾病發(fā)生、發(fā)展的機制將更加清晰，并產(chǎn)生更多的創(chuàng )新治療方法。

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