近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其旁分泌和免疫調節特性而受到廣泛關(guān)注。

鑒于間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的旁分泌、抗炎和免疫調節能力，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法在再生醫學(xué)中具有巨大潛力。研究人員把間充質(zhì)干細胞作為一種潛在的治療藥物在骨關(guān)節炎、心肌梗死、移植物抗宿主病 (GVHD)、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、腎損傷、肌萎縮性側索硬化、脊髓損傷和其他幾種疾病等多種臨床應用中受到廣泛關(guān)注。

此外，MSCs釋放可溶性因子、細胞外囊泡 (EVs)，如外泌體和微泡 (MVs)，它們可以共同以旁分泌和自分泌方式起作用，以修復組織并調節組織微環(huán)境。來(lái)自胚胎的基質(zhì)細胞，例如來(lái)自?xún)燃毎麍F的基質(zhì)細胞，被與胚胎破壞相關(guān)的倫理問(wèn)題所包圍。雖然誘導多能干細胞規避了倫理問(wèn)題，但它們通過(guò)轉移多能基因引入了腫瘤形成的風(fēng)險。

相比之下，可以從成人（骨髓、外周血、脂肪組織和牙髓）和出生相關(guān)組織（臍帶血、羊膜和羊水）中分離出的MSC具有低至不存在的致瘤潛力，結合主要組織相容性復合體II的缺失和共刺激因子CD80、CD86 和CD40的低表達，允許在廣泛的臨床應用中異體施用MSC。 

多年來(lái)，臍帶 (UC) 被認為是醫療廢物，在分娩時(shí)使用無(wú)痛、簡(jiǎn)單和安全的方法回收，近年來(lái)作為MSCs的潛在來(lái)源引起了人們的極大興趣。現有的間充質(zhì)干細胞分離程序一直導致從臍帶組織中有效收集大量的MSCs。此外，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）還具有更強的自我更新能力（300次細胞分裂）和更短的倍增時(shí)間（30-36小時(shí)）。

臨床試驗表明，臍帶間充質(zhì)干細胞可以治愈神經(jīng)、骨骼、心臟和腎臟損傷，并促進(jìn)血管形成；這些發(fā)現已在ClinicalTrials.gov數據庫中報告的幾項臨床試驗中得到報告——請參閱表1有關(guān)詳細信息。與其他來(lái)源的MSC相比，臍帶間充質(zhì)干細胞的主要優(yōu)勢在于它們的可用性以及它們的高增殖和可塑性。

什么是臍帶，如何從臍帶當中分離出臍帶間充質(zhì)干細胞

從UC的各個(gè)區域分離的MSC為BM和脂肪組織 (AD) 衍生的MSC提供了可能的替代方案，因為兩者都涉及侵入性分離程序，并且具有低細胞恢復和較短的干性。UC是在懷孕期間連接母親和嬰兒的導管，由細管結構制成，可防止臍帶本身受壓、彎曲或扭曲。

UC在人類(lèi)胚胎發(fā)生的第4周和第8周之間發(fā)育，平均長(cháng)度為55厘米，平均直徑為14.42毫米，平均重量為40克。UC由兩條動(dòng)脈和一條靜脈組成，包裹在富含蛋白多糖的凝膠狀沃頓氏膠 (WJ) 中，并與羊膜層相連。UC的示意圖顯示在圖1。

細胞外基質(zhì)富含成纖維細胞生長(cháng)因子和、血小板衍生生長(cháng)因子 (PDGF)、胰島素樣生長(cháng)因子1 (IGF-1)、表皮生長(cháng)因子 (EGF) 和轉化生長(cháng)因子 (TGF)。與其他 MSC 組織來(lái)源相比，UC 收集期間的集落形成單位成纖維細胞 (CFU-F) 頻率更高。

通常，從UC分離的MSC分為四個(gè)主要部分：沃頓氏膠質(zhì) (WJ)、血管周?chē)鷧^域 (PV)、亞羊膜 (SA) 和羊膜 (AM)。

• WJ-MSCs是通過(guò)解剖動(dòng)脈并使用刀或鉗子從UC中提取WJ來(lái)分離的。
• PV-MSCs通過(guò)循環(huán)收集的血液動(dòng)脈和酶消化它們來(lái)分離，以允許細胞解離以進(jìn)一步培養。
• SA-MSCs是通過(guò)使用剪刀或手術(shù)刀解剖臍帶襯里，然后培養外植體以獲得貼壁細胞來(lái)分離的。
• AM-MSCs是通過(guò)解剖UC并將羊膜側浸入酶溶液中分離出來(lái)的，用于細胞解離和隨后在培養基中的擴增。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療疾病潛力

MSCs已被證明在皮膚、骨骼、軟骨、肝臟和角膜等受損或受傷的組織中發(fā)揮再生功能，因為它們能夠分泌直接誘導組織內在祖細胞、調節局部免疫細胞、抑制細胞凋亡、防止疤痕的因子形成，并刺激血管生成，如圖所示圖2。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)神經(jīng)再生

Ryu等人證明了WJ-MSCs在促進(jìn)神經(jīng)更新、神經(jīng)保護和預防脊髓損傷 (SCI) 部位炎癥方面的旁分泌潛力，有證據表明它比BM-和AD-MSCs更有效。穆罕默迪等人。已經(jīng)證明在SCI模型中鞘內給藥后WJ-MSC具有抗炎特性。WJ-MSCs在治療的脊髓組織中顯示出IL-1b的表達減少和神經(jīng)生長(cháng)因子 (NGF) 的表達增加；這導致以劑量依賴(lài)的方式更新脊髓的運動(dòng)功能和完整性，并且重復給藥。使用來(lái)自WJ-MSCs的條件培養基進(jìn)一步改善了治療效果。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)心肌再生

多項研究證實(shí)了臍帶間充質(zhì)干細胞在治療心肌組織中的治療效果。劉等人。在豬模型中顯示出左心室功能、灌注和再生的改善。臍帶間充質(zhì)干細胞治療導致心肌病大鼠心臟組織中TNF-α的表達減少和Erk1/2激酶的激活，從而防止間質(zhì)纖維化和心功能障礙。此外，臍帶間充質(zhì)干細胞的表觀(guān)遺傳修飾已被證明可通過(guò)心臟損傷小鼠的Wnt信號增強心肌細胞分化。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)皮膚再生

臍帶間充質(zhì)干細胞作為其他MSCs的潛在替代品已被廣泛探索用于皮膚組織的再生。阿諾等人。在皮膚切除小鼠模型中顯示皮膚成纖維細胞的血管化、再上皮化、存活、增殖和遷移得到改善。此外，據報道，臍帶間充質(zhì)干細胞通過(guò)支持輻射引起的皮膚損傷大鼠皮脂腺的增殖、血管生成和再生來(lái)改善傷口愈合。此外，在絲素蛋白支架中培養WJ-MSCs已顯示出改善的再上皮化和減少纖維化疤痕的形成。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)肝再生

蔡等人證明血清谷氨酸草酰乙酸轉氨酶、TGF-β1、谷氨酸丙酮酸轉氨酶和膠原蛋白沉積減少，導致間充質(zhì)上皮轉化因子和HG上調，從而導致肝纖維化減少。WJ-MSCs在大鼠模型中顯示膿毒癥相關(guān)肝損傷和內皮功能障礙顯著(zhù)減少。有趣的是，WJ-MSCs改善了肝功能并減輕了d-半乳糖胺誘導的急性肝損傷小鼠的肝毒性。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)腎再生

WJ-MSCs給藥揭示了內分泌效應在治療IR誘導的急性和慢性腎損傷中的作用，通過(guò)激活腎小管上皮細胞中的Akt，從而抑制細胞凋亡和上調HGF。胡等。顯示通過(guò)在大鼠中通過(guò)TGF-β/Smad途徑抑制間充質(zhì)-上皮細胞轉變，在脫細胞腎支架中施用臍帶間充質(zhì)干細胞后腎纖維化減少?？傮w而言，臍帶間充質(zhì)干細胞具有更強的增殖能力、更高的免疫抑制作用和低免疫原性等特點(diǎn)，適合大規模、普遍生產(chǎn)。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)軟骨再生

臍帶間充質(zhì)干細胞已被證明是一種有吸引力的來(lái)源，與所需的支架相結合，用于軟骨組織的再生。Saulnier等人。有報道稱(chēng)，在30只患有骨關(guān)節炎 (OA) 的兔子的膝關(guān)節中關(guān)節內施用WJ-MSC可調節滑膜中的MMP蛋白并防止軟骨剝奪。最近，Cheng等人提出了一種使用WJ-MSC和沖擊波的聯(lián)合療法作為大鼠早期OA的有效治療方法。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)骨再生

幾項研究報告說(shuō)，臍帶間充質(zhì)干細胞是BM-MSCs的潛在替代品，用于骨再生。托德斯基等人已報道在骨缺損小鼠皮下植入裝載UC-MSC的支架后血管生成增強。

臍帶間充質(zhì)干細胞促進(jìn)肌肉再生

WJ-MSCs及其分泌的XCL1蛋白因其抗細胞凋亡潛力而被提議作為治療肌病的新方法。王等已證明骨骼肌細胞增殖激活后肌肉減少癥減少，老年小鼠細胞凋亡和炎癥受到抑制。

臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞的臨床應用

許多最近的臨床試驗已經(jīng)證明了臍帶間充質(zhì)干細胞在治療許多疾病中的重要性，如在表1。我們使用在ClinicalTrials.gov上引用“UC-MSCs，臍帶衍生的間充質(zhì)基質(zhì)細胞”的研究請求檢索了119項研究，其中完成36個(gè)，招募54個(gè)，不招募13個(gè)，推斷不明63個(gè)。簡(jiǎn)而言之，臍帶間充質(zhì)干細胞的免疫調節、抗炎和再生特性是其大部分治療應用的原因。這些臨床試驗得出的結論將在下文討論。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療疾病安全且耐受性良好

智利洛斯安第斯大學(xué)舉辦的一項I/II期隨機對照研究評估了單次/重復關(guān)節內注射臍帶間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎患者的安全性和有效性 (NCT02580695)，結果顯示沒(méi)有不良事件在12個(gè)月內疼痛明顯減輕，軟骨退化、炎癥反應和骨硬化減少。

另一項I/II期，一項關(guān)于氣管內注射臍帶間充質(zhì)干細胞對支氣管肺發(fā)育不良（BPD）高危早產(chǎn)兒的安全性和有效性的開(kāi)放標簽劑量遞增臨床試驗（NCT02381366) 由Medipost America Inc. 進(jìn)行。顯示這些細胞在12名極低出生體重嬰兒（<28周妊娠和<1,000g出生時(shí)5-14天）中表現出良好的耐受性和安全性，需要進(jìn)行更大規模的隨機對照盲法研究。

當通過(guò)不同的給藥途徑給藥時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細胞在臨床上是有效的。由智利洛斯安第斯大學(xué)舉辦的一項針對心臟病患者靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞的隨機臨床試驗 ( NCT01739777 ) 表明，在治療后的第一個(gè)90天內，細胞輸注沒(méi)有不良反應，也沒(méi)有產(chǎn)生同種抗體。當通過(guò)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和心臟MRI評估時(shí)，接受治療的患者的左心室射血分數也有顯著(zhù)改善。

臍帶間充質(zhì)干細胞可以改善疾病

Ankara Universitesi Teknokent進(jìn)行了一項前瞻性、序貫、開(kāi)放標簽的III期臨床研究，該研究涉及眼球腱下施用臍帶間充質(zhì)干細胞治療患者視網(wǎng)膜色素變性 (RP) ( NCT04224207 )。12個(gè)月后對患者的隨訪(fǎng)表明，無(wú)論基因突變如何，臍帶間充質(zhì)干細胞在第一年內可有效治療RP，通過(guò)減緩或阻止疾病進(jìn)展而沒(méi)有任何不利影響。

在另一項已完成的試驗中，“靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞治療克羅恩病”（NCT02445547福州總醫院進(jìn)行的一項研究表明，即使在接受治療12個(gè)月后，克羅恩病活動(dòng)度、Harvey-Bradshaw指數、皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量和結腸鏡檢查也顯示患者粘膜有明顯改善。

臍帶間充質(zhì)干細胞可安全地與生物構建體一起使用

中國解放軍總醫院開(kāi)展了一項名為“臍帶間充質(zhì)干細胞s凝膠治療難愈性皮膚潰瘍”(NCT02685722) 的研究，得出的結論是臍帶間充質(zhì)干細胞的治療效果是由于自噬通過(guò)清除受損組織中的晚期糖基化終產(chǎn)物而產(chǎn)生的。

另一項由南京大學(xué)醫學(xué)院完成的名為“加載臍帶間充質(zhì)干細胞的膠原支架治療復發(fā)性宮腔粘連所致不孕癥的臨床研究”（NCT02313415）由南京大學(xué)醫學(xué)院完成，未發(fā)現治療相關(guān)不良反應，子宮內膜增生導致子宮內膜厚度增加、分化、新血管形成和宮內粘連評分降低，在30個(gè)月的隨訪(fǎng)期結束時(shí)將妊娠率提高到38.4%以上。

總結：臍帶一度被視作醫療廢棄物拋棄。但隨著(zhù)科技的進(jìn)步和醫學(xué)知識的普及，臍帶間充質(zhì)干細胞的巨大醫療價(jià)值不斷顯現，無(wú)疑為更多患者帶來(lái)新的醫療希望！

參考資料：Chetty S, Yarani R, Swaminathan G, Primavera R, Regmi S, Rai S, Zhong J, Ganguly A, Thakor AS. Umbilical cord mesenchymal stromal cells-from bench to bedside. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 12;10:1006295. doi: 10.3389/fcell.2022.1006295. PMID: 36313578; PMCID: PMC9597686.

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。