描述：異體脂肪間充質(zhì)干細胞（AT-MSC）治療肝硬化取得新進(jìn)展：69歲男性患者接受4次靜脈輸注共1.6億個(gè)活細胞后，肝酶恢復正常，癥狀顯著(zhù)改善，未報告不良事件。本文系統解析間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的細胞替代、旁分泌與免疫調節機制，探討其作為肝移植替代療法的潛力與挑戰，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

利用異體脂肪間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的一例病例報告

終末期肝硬化和慢性肝衰竭是危及生命且不可逆的疾病，其特征是肝細胞功能障礙、纖維化和再生能力受損。盡管肝移植是一種有效的治療方法，但由于供體稀缺、排異風(fēng)險和高昂的費用，往往難以獲得，因此迫切需要新的治療方法。

在這方面，再生醫學(xué)已成為一種很有前景的治療途徑，其中基于細胞的療法為肝臟再生提供了新的契機。細胞移植被認為是一種創(chuàng )傷更小、成本效益可能更高的方法，旨在促進(jìn)肝臟再生并恢復肝臟的結構和功能。雖然分離的肝細胞已被用于細胞移植，但其數量有限、體外長(cháng)期存活率低以及冷凍保存后功能下降等問(wèn)題限制了其臨床應用。

為了克服這些局限性，人們研究了間充質(zhì)干細胞（MSCs）的替代來(lái)源。其中脂肪組織來(lái)源的MSC（AT-MSC）因其高增殖能力和分化為肝細胞樣細胞的能力而成為潛在的細胞來(lái)源。研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞在特定生長(cháng)因子和化學(xué)試劑的刺激下可分化為肝細胞樣細胞。盡管有證據支持自體間充質(zhì)干細胞療法的安全性和有效性，但異體AT-MSCs治療肝硬化的臨床數據仍然有限。

在此背景下，近日，Research Square發(fā)表了一項名為“利用異體脂肪間充質(zhì)干細胞進(jìn)行肝硬化再生治療：病例報告”的研究^[1]。本病例報告詳細描述了一例69歲患有慢性肝硬化和門(mén)靜脈高壓的男性患者，該患者接受了異體AT-MSC的再生治療方案，為脂肪間充質(zhì)干細胞治療肝硬化提供了重要的臨床證據。

一、病例報告：患者背景與治療方案

1.1 患者基本情況

該患者為69歲男性，核心健康背景為慢性肝硬化失代償期向代償邊界狀態(tài)過(guò)渡，病理生理核心是門(mén)靜脈高壓及其引發(fā)的多系統并發(fā)癥。自2012年確診肝硬化以來(lái)，病程已12年；2022年出現的Ⅱ級食管靜脈曲張并接受內鏡下套扎術(shù)，是門(mén)脈高壓進(jìn)展的關(guān)鍵節點(diǎn)。

盡管就診時(shí)無(wú)活動(dòng)性出血、腹水或肝性腦病等急性失代償表現，但腹脹、雙下肢水腫及脾功能亢進(jìn)的臨床征象，結合2024年6月29日超聲所示“肝臟萎縮、回聲粗糙、邊緣波浪狀”的結構改變，提示肝纖維化已十分顯著(zhù)；同時(shí)門(mén)靜脈管徑正常且未見(jiàn)腹水，反映當前處于“高壓但未失代償”的脆性平衡。

2024年10月5日的基線(xiàn)實(shí)驗室檢查顯示：血紅蛋白15.4g/dL、血小板29.6萬(wàn)/mm3，均在正常范圍；血清肌酐1.10mg/dL、血尿素氮27.39mg/dL，提示腎灌注尚可。但肝功能指標出現關(guān)鍵異常：血清谷草轉氨酶（SGOT）94.6U/L，血清谷丙轉氨酶（SGPT）32.9U/L，二者比值約2.9，顯著(zhù)倒置，常提示酒精性或活動(dòng)性肝纖維化。凝血酶原時(shí)間/國際標準化比值（PT/INR）延長(cháng)至1.71，直接反映肝臟合成功能受損；血清鈉127.8mmol/L為稀釋性低鈉血癥，屬預后不良獨立危險因素。

1.2 脂肪間充質(zhì)干細胞的制備與治療方案

脂肪組織來(lái)源間充質(zhì)干細胞（AT-MSCs）的制備始于供體篩選與組織采集。從健康志愿者獲取知情同意后，在手術(shù)室無(wú)菌條件下通過(guò)抽脂術(shù)采集約100mL脂肪組織。供體需經(jīng)嚴格傳染病篩查（包括HIV、巨細胞病毒、EB病毒、甲型、乙型、丙型肝炎、梅毒及衣原體），確保陰性。

脂肪組織經(jīng)Ⅰ型膠原酶在37°C間歇混勻孵育消化，離心分離出基質(zhì)血管組分（SVF），并用裂解緩沖液去除紅細胞，洗滌沉淀后重懸為單細胞懸液。將單細胞懸液接種于含胎牛血清和抗生素的DMEM/F12培養基中，在37°C、5%CO?濕潤環(huán)境下培養，通過(guò)貼壁篩選獲得間充質(zhì)干細胞，并擴增傳代至第三代（P3），作為終制劑供臨床使用。

治療方案：采用靜脈途徑給藥，確保全身生物利用度并促進(jìn)脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞有效靶向肝損傷區域。整個(gè)治療方案共制備了1.6億個(gè)活性間充質(zhì)干細胞。初始劑量為5000萬(wàn)個(gè)細胞，分別于2024年6月、7月和10月進(jìn)行，隨后于2025年12月進(jìn)行1000萬(wàn)個(gè)細胞的加強輸注。輸注過(guò)程順利，患者在整個(gè)過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)穩定，未報告任何即刻或延遲不良事件。

二、治療結果：臨床癥狀與生化指標的雙重改善

2.1 臨床改善

該患者接受了為期一年的治療，每月進(jìn)行一次定期監測，包括臨床評估和實(shí)驗室檢查。臨床評估主要關(guān)注疲勞程度、精力水平、食欲和整體健康狀況，而生化分析則主要關(guān)注膽紅素水平，因為膽紅素水平對肝病的進(jìn)展和預后至關(guān)重要。

在整個(gè)治療期間，患者報告癥狀持續改善。在最初的兩周內，她觀(guān)察到疲勞感減輕、食欲增強、精力充沛，這使她能夠更積極地參與日常生活。2025年12月6日，SGOT（17.4U/L）和SGPT（10.2U/L）水平恢復正常，她表示與治療前相比，感覺(jué)“輕松多了，也更有活力了”。此外，在整個(gè)治療和觀(guān)察期間未發(fā)現任何不良事件或并發(fā)癥，這凸顯了該療法的安全性和有效性

2.2 生化指標穩定

干細胞治療方案結束后，患者臨床病情穩定，整體健康狀況有所改善。隨訪(fǎng)評估期間，未出現新的消化道出血、腹水或肝性腦病。實(shí)驗室指標保持穩定，未見(jiàn)進(jìn)一步下降，也未發(fā)現與門(mén)靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥進(jìn)展。雖然隨訪(fǎng)影像學(xué)檢查仍顯示肝硬化的形態(tài)學(xué)特征，但未見(jiàn)提示疾病進(jìn)展的放射學(xué)征象。

該病例不僅表明靜脈注射間充質(zhì)干細胞和外泌體療法在逆轉高膽紅素血癥和改善晚期肝硬化患者臨床狀況方面具有潛力，也凸顯了其作為部分患者肝移植可行替代方案的可能性。

三、間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的潛在機制

間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的潛在治療機制雖然尚未完全闡明，但目前已涉及多個(gè)層面的復雜調控，可歸納為以下四個(gè)方面：

3.1 細胞替代與直接促再生作用

MSCs可通過(guò)分化為肝細胞樣細胞（在體外和體內均得到證實(shí)）或與原有肝細胞融合，直接參與肝臟實(shí)質(zhì)的修復。同時(shí)，MSCs還能通過(guò)旁分泌增殖作用，釋放生長(cháng)因子、細胞因子和趨化因子等營(yíng)養因子，直接促進(jìn)受損肝細胞的增殖與再生。

3.2 抗纖維化與調控肝星狀細胞

MSCs分泌的多種營(yíng)養因子（如白細胞介素-10、肝細胞生長(cháng)因子、轉化生長(cháng)因子-β3和腫瘤壞死因子α）能夠有效抑制肝星狀細胞的增殖，并減少膠原蛋白的合成，從而直接對抗肝纖維化的進(jìn)程。臨床研究證實(shí)，MSC可改善酒精性肝硬化患者Child-Pugh評分（下降2-3分）及白蛋白水平（提升15%-20%）。

3.3 免疫調節與微環(huán)境重塑

MSCs具有強大的免疫調節能力，能夠遷移至組織損傷部位，并表達多種可溶性因子，包括一氧化氮、前列腺素E2、吲哚胺2,3-雙加氧酶、白細胞介素-6、白細胞介素-10和人類(lèi)白細胞抗原G。這些可溶性因子在調節多種免疫細胞（如巨噬細胞、淋巴細胞）的增殖和功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并已被證實(shí)能夠誘導調節性T細胞的產(chǎn)生，從而恢復肝臟的免疫豁免狀態(tài)。

3.4 綜合旁分泌效應改善損傷微環(huán)境

除了上述特異性作用，MSCs產(chǎn)生的營(yíng)養因子還能從整體上減輕受損組織的炎癥反應、細胞凋亡和纖維化，同時(shí)促進(jìn)血管生成和組織再生，為肝臟修復創(chuàng )造有利的微環(huán)境。文獻特別指出，與骨髓細胞或肝星狀細胞相比，MSCs在肝臟再生方面的作用機制更為明確，且其調控對象不僅限于肝細胞，還包括巨噬細胞、肝星狀細胞和淋巴細胞等非實(shí)質(zhì)細胞。

四、討論與展望：從病例報告到臨床轉化

4.1 安全性：一項令人安心的發(fā)現

研究認為，單次輸注5000萬(wàn)個(gè)同種異體AT-MSC在該患者中是安全且耐受性良好的，未觀(guān)察到明顯不良反應，且與既往研究一致。異體MSC移植后臨床癥狀改善可持續長(cháng)達2年。異體脂肪間充質(zhì)干細胞治療肝硬化在安全性方面已積累初步證據。

4.2 療效與局限性

雖然當前結果令人鼓舞（表現為癥狀改善、肝功能穩定、炎癥指標下降及預后評分降低），但作者也明確指出，必須謹慎解讀，因為該結論基于單一病例，存在固有局限性。間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的療效仍需更大規模研究驗證。

4.3 未來(lái)方向

干細胞治療肝硬化的臨床轉化仍面臨核心挑戰：

一是MSCs在體內能否以臨床有效且穩定的速率分化為功能性肝細胞尚不明確，動(dòng)物研究中轉分化效率極低；

二是在患者體內精準區分移植來(lái)源的“新生”肝細胞與宿主原有肝細胞，仍屬技術(shù)難題。

未來(lái)臨床試驗需在以下關(guān)鍵維度上形成共識：最佳細胞類(lèi)型、治療時(shí)間窗、輸注劑量、給藥途徑及療程頻次。此外，移植細胞的體內存活時(shí)間是決定療效持續性的關(guān)鍵因素，亟需引入超順磁性氧化鐵納米顆粒標記或報告基因示蹤等先進(jìn)影像技術(shù)，以實(shí)現對輸注細胞體內命運的動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng )監測。

五、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

[1] Sivakumar Allur Subramanian, Deven Patel. Regenerative Treatment of Liver Cirrhosis Using Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells: A Case Report, 26 June 2026, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10079837/v1

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