神經(jīng)干細胞移植是一種治療手段，它涉及到將神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）移植到宿主體內，以修復和替代受損的腦組織。以下是關(guān)于神經(jīng)干細胞移植的一些關(guān)鍵點(diǎn)：

1. 定義：神經(jīng)干細胞是指來(lái)源于神經(jīng)組織或能分化為神經(jīng)組織，具有自我更新能力和多向分化潛能的一類(lèi)細胞。它們可以分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形細胞。
2. 過(guò)程：移植入宿主體內的神經(jīng)干細胞能夠向神經(jīng)系統病變部位趨行、聚集，并能夠存活、增殖、分化為神經(jīng)元和/或膠質(zhì)細胞，從而促進(jìn)宿主缺失功能的部分恢復。
3. 應用：神經(jīng)干細胞移植在治療多種神經(jīng)系統疾病方面具有潛在的應用價(jià)值，包括帕金森病、腦卒中、阿爾茲海默癥、肌萎縮側索硬化癥、脊髓損傷等。它們可以作為基因治療的載體，用于顱內腫瘤和其他神經(jīng)疾病的治療。
4. 優(yōu)勢：神經(jīng)干細胞移植的優(yōu)勢在于它們可以在體外快速擴增以滿(mǎn)足移植所需的細胞數量，并且可以根據擬移植部位的細胞類(lèi)型及細胞結構特異性，在體外使其分化成與受者部位細胞類(lèi)型及構成相似的細胞群體后再行移植。
5. 臨床應用：神經(jīng)干細胞移植已經(jīng)在一些臨床研究中顯示出潛力，例如在帕金森病模型的鼠腦中移植神經(jīng)干細胞，可以修復損毀的腦組織并減輕震顫癥狀。此外，神經(jīng)干細胞移植也被用于治療腦缺血性中風(fēng)，因為它們可以彌補內源性神經(jīng)元的缺陷，提高炎癥微環(huán)境中的細胞存活率。

綜上所述，神經(jīng)干細胞移植是一種具有前景的治療手段，它通過(guò)利用神經(jīng)干細胞的自我更新和分化能力來(lái)修復受損的神經(jīng)組織，為多種神經(jīng)系統疾病的治療提供了新的可能性。

在這里，我們討論了用于生產(chǎn)臨床應用細胞療法的可用神經(jīng)干細胞來(lái)源的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。我們回顧了現有的安全性和有效性臨床數據。并討論目前神經(jīng)干細胞移植的臨床研究方向。

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什么是神經(jīng)干細胞？

神經(jīng)干細胞（neural stem cells, NSCs）是指具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的能力，能自我更新并能提供大量腦組織細胞的細胞群。

狹義的神經(jīng)干細胞是指成體神經(jīng)干細胞，指的是分布于胚胎及成人中樞及周?chē)窠?jīng)系統的干細胞。簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是在成年哺乳動(dòng)物的大腦中分離出來(lái)的具有分化潛能和自我更新能力的母細胞，它可以分化各類(lèi)神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。

我們所講的神經(jīng)干細胞指的就是成體中存在于腦中的中樞神經(jīng)干細胞，其實(shí)在外周也有一些“神經(jīng)干細胞”稱(chēng)為“神經(jīng)嵴干細胞”，可以分化成外周神經(jīng)細胞、神經(jīng)內分泌細胞和施旺細胞，還可橫向分化成色素細胞和平滑肌細胞（這個(gè)也叫轉分化）。

NSC有可能遷移到受損區域以促進(jìn)功能和結構組織修復。此外，NSC具有分泌可刺激內源性修復機制的營(yíng)養因子（例如膠質(zhì)細胞源性和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子）的能力。與間充質(zhì)干細胞（MSC）類(lèi)似，NSC可以發(fā)揮免疫調節作用，神經(jīng)干細胞移植已被證明可以抑制T細胞增殖。所有這些特性使得NSC對于再生療法具有吸引力，特別是考慮到自我修復能力有限以及大多數中樞神經(jīng)系統 (CNS) 疾病缺乏有效的治療方法。

到目前為止，大多數臨床試驗都使用胎兒NSC（fNSC），但來(lái)自其他來(lái)源（例如多能干細胞（PSC）的 NSC也越來(lái)越多地進(jìn)入臨床階段。此外，原發(fā)性NSC的新來(lái)源，例如脊柱裂的腦脊液 (CSF) 或腦室內出血 (ICVH) 早產(chǎn)兒的腦脊液 (CSF) 已被報道，并且可能在不久的將來(lái)可用（圖1）。

CNS：中樞神經(jīng)系統；PSC：多能干細胞；fNSC：胎兒神經(jīng)干細胞，CSF：腦脊液；Gz-NSC：生發(fā)區神經(jīng)干細胞；NTD：神經(jīng)管缺陷；iPSC：誘導多能干細胞；ESC：胚胎干細胞；pESC：孤雌生殖干細胞；ntESC：核移植胚胎干細胞；iNSC：誘導神經(jīng)干細胞。

神經(jīng)干細胞（NSC）的主要來(lái)源：

來(lái)源于神經(jīng)組織：目前從哺乳動(dòng)物胚胎期大部分腦區、成年期的腦室下區、海馬回的顆粒下層、脊髓等部位均成功分離出神經(jīng)干細胞

來(lái)源于胚胎：胚胎干細胞、胚胎生殖細胞等細胞的定向誘導分化而來(lái)。

來(lái)源于血液系統：骨髓間質(zhì)干細胞、成年多能祖細胞及臍血細胞。

來(lái)源于永生化細胞系：C17.2細胞系、MHP36細胞系、NT2細胞系

體核細胞轉移技術(shù)獲得神經(jīng)干細胞：將體細胞核植入去核的卵母細胞漿中。

4種來(lái)源的神經(jīng)干細胞的優(yōu)缺點(diǎn)

來(lái)源	優(yōu)點(diǎn)/特點(diǎn)	缺點(diǎn)/風(fēng)險	臨床研究
人流產(chǎn)胎兒胎腦海馬組織	純度活性最高，生物學(xué)功能最強	來(lái)源限制，無(wú)法量產(chǎn)倫理問(wèn)題	有
IPS細胞誘導分化	自體來(lái)源，無(wú)倫理限制可量產(chǎn)	技術(shù)性太強，純度待定，有一定致瘤性風(fēng)險	有
間充質(zhì)干細胞誘導分化	可量產(chǎn)	純度和神經(jīng)干生物學(xué)功能難評估，存在誘導分化技術(shù)風(fēng)險	無(wú)
胚胎干細胞誘導分化	可量產(chǎn)	倫理問(wèn)題，來(lái)源稀少,存在誘導分化技術(shù)風(fēng)險	有

中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)干細胞

從人胎兒神經(jīng)外胚層中分離出NSC

迄今為止進(jìn)行的大多數臨床試驗都采用從人類(lèi)胎兒中樞神經(jīng)系統（大腦和/或脊髓）獲得的NSC（表格1）。大多數情況下，組織是從選擇性終止妊娠中收集的，這引起了重大倫理問(wèn)題，并受到許多人基于道德和宗教理由的反對。反墮胎活動(dòng)人士提出了使用胎兒組織可能鼓勵婦女墮胎的想法，盡管沒(méi)有證據表明使用胎兒組織用于治療或商業(yè)目的會(huì )增加選擇墮胎的數量。然而，fNSC的使用存在社會(huì )爭議并受到嚴格監管，在一些國家被禁止。

使用自然流產(chǎn)中的fNSC可以部分繞過(guò)這些問(wèn)題，但這些流產(chǎn)很少見(jiàn)且不可預測，因此很難規劃有效擴大規模的程序。此外，來(lái)自自然流產(chǎn)胎兒的細胞可能含有嚴重的遺傳缺陷，需要在細胞分離之前進(jìn)行仔細的篩選和選擇（例如，僅使用由創(chuàng )傷引起的流產(chǎn)）。

與早期移植試驗相比，胎兒中樞神經(jīng)系統組織在解剖后立即移植到患者體內以確?；盍?，而fNSC體外培養的優(yōu)化解決了使用新鮮組織的許多主要供應和后勤障礙。另一方面，包括體外細胞擴增步驟，將fNSC的監管分類(lèi)更改為藥品 (FDA/EMA)，并隨之要求遵守當前的良好生產(chǎn)規范 (GMP) 和其他法規。

從腦脊液中分離出神經(jīng)干細胞

我們和其他人最近報道，原發(fā)性神經(jīng)干細胞可以從被診斷患有嚴重腦室內出血 (IVH) 或神經(jīng)管缺陷 (NTD) 的嬰兒的CSF中分離出來(lái)，收集用于診斷或治療目的。

我們最近證明，神經(jīng)干細胞可以很容易地從收集的CSF中回收，并且細胞可以有效地擴增和儲存，并且不會(huì )致瘤。

從活檢和尸檢材料中分離出神經(jīng)干細胞

NSC也可以從成人和胎兒中樞神經(jīng)系統活檢或尸檢標本中分離出來(lái)。它們已從不同的大腦區域中分離出來(lái)，包括皮質(zhì)、室下區、海馬體、中腦和脊髓。

多能干細胞衍生的神經(jīng)干細胞

NSC也可以通過(guò)多能干細胞(PSC)的分化獲得。人PSC可以源自囊胚期胚胎（胚胎干細胞，ESC）的內細胞團，通過(guò)未受精卵母細胞的化學(xué)激活（孤雌生殖干細胞，pESC）或核移植（ntESC）獲得或通過(guò)體細胞的表觀(guān)遺傳重編程產(chǎn)生具有一組確定的轉錄因子的細胞（誘導多能干細胞，iPSC）（圖1）。

誘導神經(jīng)干細胞

誘導從體細胞類(lèi)型直接重編程為NSC (iNSC)，無(wú)需經(jīng)過(guò)多能狀態(tài)，可以通過(guò)使用特定的轉錄因子 (TF) 以及有時(shí)借助藥理化合物來(lái)實(shí)現。這個(gè)過(guò)程會(huì )導致給定細胞類(lèi)型的轉錄組譜發(fā)生變化，并獲得另一種細胞類(lèi)型的轉錄譜，從而失去其自身的表型。最初的研究遵循山中伸彌的策略，將成纖維細胞直接重新編程為神經(jīng)元。這提供了一種利用強制外源基因表達來(lái)獲得NSC的新策略，但所得神經(jīng)細胞僅分裂幾次。

人神經(jīng)干細胞移植的臨床研究方向

1、帕金森病

目前神經(jīng)干細胞移植技術(shù)應用到臨床研究中的應用最多的是帕金森病。

帕金森病 (PD) 是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，與運動(dòng)和非運動(dòng)功能障礙有關(guān)。PD涉及黑質(zhì) (SN) 中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的丟失。目前建立的治療方法包括藥物治療和深部腦刺激，可以暫時(shí)改善癥狀，但不能治愈該疾病。因此，在過(guò)去的二十年里，細胞替代療法至少在實(shí)驗中已證明是PD患者和PD動(dòng)物模型的潛在治療方法。

PD患者的室管膜下區、顆粒下區和嗅球的神經(jīng)前體細胞/NSCs數量在死亡后有所減少，提示PD患者神經(jīng)前體細胞/NSCs的產(chǎn)生受損，這是多巴胺能的結果神經(jīng)喪失。這表明NSC/神經(jīng)祖細胞與PD之間存在密切關(guān)系。

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因此，神經(jīng)干細胞移植可能成為治療帕金森病的一種新的神經(jīng)功能恢復策略。神經(jīng)干細胞移植可以融入中樞神經(jīng)系統周?chē)h(huán)境，建立適當的微環(huán)境，增強多巴胺能神經(jīng)傳遞。神經(jīng)干細胞可以通過(guò)識別微環(huán)境中靶標的細胞和非細胞區域來(lái)分化為多巴胺能細胞。通過(guò)將分化的多巴胺能神經(jīng)元整合到現有的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路中，可以緩解PD的癥狀。

2、腦卒中

缺血性卒中是威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點(diǎn)。靜脈溶栓治療和血管內治療是目前治療急性腦梗死最有效的方法，但治療時(shí)間窗短，易出現出血并發(fā)癥。多種神經(jīng)保護藥物在動(dòng)物實(shí)驗中被證實(shí)有效，而臨床試驗結果卻不盡如人意。

不同類(lèi)型的干細胞如胚胎干細胞(embryonic stem cells, ESCs)?間充質(zhì)干細胞?誘導性多能干細胞和神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)，作為缺血性卒中后的細胞替代療法被廣泛研究，使腦梗死患者的神經(jīng)修復成為可能?

NSCs作為一種具有自我更新能力的多能細胞，主要通過(guò)以下兩種方式治療缺血性卒中:

(1)通過(guò)內源性神經(jīng)再生使神經(jīng)細胞活化;

(2)通過(guò)外源性NSCs移植,發(fā)揮細胞替代和旁分泌效應等多種功能,促進(jìn)神經(jīng)再生與修復?

3、漸凍癥

漸凍癥全稱(chēng)為肌萎縮側索硬化癥 (ALS) ，目前是無(wú)法治愈的：利魯唑和依達拉奉是唯一獲準用于治療ALS的藥物，但它們的療效不大。干細胞作為無(wú)法治療的神經(jīng)系統疾病，特別是ALS的新型治療劑，前景廣闊。

我們和其他團體先前的研究已經(jīng)證明，人類(lèi)神經(jīng)干細胞 (hNSC) 有能力與腦組織整合，并在神經(jīng)系統疾病的嚙齒動(dòng)物模型中顯示出治療效果：這些研究表明，移植后，hNSC的后代能夠有效地整合到宿主腦實(shí)質(zhì)中并在其中存活，可能通過(guò)旁觀(guān)者效應引發(fā)有益作用，包括釋放生長(cháng)因子和免疫調節。

2019年，國際期刊雜志《Stem Cells Transl Med》發(fā)表了一篇《肌萎縮性脊髓側索硬化癥椎管內注射神經(jīng)干細胞I期臨床試驗結果：長(cháng)期結果》的文獻綜述。

結果表明源自自然流產(chǎn)的捐贈胎兒的非永生化人類(lèi)神經(jīng)干細胞提供了一種高度可重復和標準化的良好生產(chǎn)規范生產(chǎn)方法。這種方法為漸凍癥提供了一種可行且安全的治療方法。

4、阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）

阿爾茨海默癥是一種復雜的疾病，病因至今尚無(wú)定論。

醫學(xué)上普遍認為它可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素（包括生物和社會(huì )心理因素）的作用下才發(fā)病。從目前研究來(lái)看，該病的可能因素有家族史、頭部外傷、重金屬污染、氧化應激壓力、甲狀腺病、病毒感染等。

但令人遺憾的是，目前全球醫學(xué)界對這種病仍束手無(wú)策，沒(méi)有能夠治愈阿爾茲海默癥的特效藥及治療。僅有的幾種藥物只能在一定程度上改善患者的認知功能。針對阿爾茲海默病的治療只能早期控制一些癥狀，但是不能阻斷病情的進(jìn)展，開(kāi)發(fā)新的治療方法，已迫在眉睫。

近年來(lái)，干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病越來(lái)越受到關(guān)注。干細胞移植對神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過(guò)程中的多個(gè)緩解具有干預作用，如修復受損突觸、調節炎性反應和神經(jīng)保護等。目前，最常用于治療神經(jīng)退行性疾病的干細胞類(lèi)型有NSCs、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）等。其中，神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病被認為具有巨大潛力，可能在多個(gè)環(huán)節起作用，如保護毛細血管、減少Aβ和tau沉積、緩解炎性反應和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等。

2023年10月，來(lái)自中國天津中醫藥大學(xué)第一附屬醫院趙嵐團隊在《中國神經(jīng)再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上發(fā)表了題為“Neural stem cells promote neuroplasticity: a promising therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease”的綜述。

該綜述發(fā)現，神經(jīng)可塑性可在整個(gè)生命期存在，且隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而其能力不斷下降，且在衰老和阿爾茨海默病患者中受損明顯。因此，促進(jìn)神經(jīng)可塑性可能是緩解阿爾茨海默病的一個(gè)有前途的策略。神經(jīng)干細胞不僅能減輕淀粉樣蛋白β和tau蛋白水平，也能促進(jìn)突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生以修復哺乳動(dòng)物大腦的微環(huán)境，這被認為是改善阿爾茨海默病有巨大潛力的新療法。

結論

神經(jīng)干細胞移植的治療潛力已得到科學(xué)界的廣泛認可，但迄今為止進(jìn)行的臨床研究結果表明，要提高其療效還需要進(jìn)一步的研究。胚胎來(lái)源存在爭議且受到嚴格監管，阻礙了研究的進(jìn)展。iPSC衍生的神經(jīng)干細胞被認為是開(kāi)發(fā)細胞療法的一個(gè)有前途的來(lái)源，因為它們不會(huì )帶來(lái)倫理問(wèn)題，而且是一種可擴展的 “取之不盡 “的來(lái)源。

參考資料：Fernandez-Mu?oz B, Garcia-Delgado AB, Arribas-Arribas B, Sanchez-Pernaute R. Human Neural Stem Cells for Cell-Based Medicinal Products. Cells. 2021 Sep 9;10(9):2377. doi: 10.3390/cells10092377. PMID: 34572024; PMCID: PMC8469920.

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