腦出血（ICH）是一種高致死致殘率的腦血管疾病，現有治療手段對神經(jīng)功能缺損的改善有限。神經(jīng)干細胞（NSC）移植因其自我更新、多向分化及神經(jīng)保護潛能，成為極具前景的修復策略。

在此背景下，近日，著(zhù)名期刊雜志《神經(jīng)藥理學(xué)》刊發(fā)了一篇“神經(jīng)干細胞在腦出血治療中的應用：系統評價(jià)”的研究綜述^[1]。

綜述結果表明，神經(jīng)干細胞治療ICH的機制涵蓋替代神經(jīng)元、免疫調節與促進(jìn)血管生成等多重途徑；其來(lái)源可分為內源性激活與外源性移植，后者包括原代培養、多能干細胞分化及體細胞重編程；輸送途徑主要有立體定向腦內注射、經(jīng)腦脊液移植及血管內注射，各有優(yōu)劣。

盡管臨床前研究證據積極，但早期臨床試驗規模有限，且面臨移植參數標準化、安全性及轉化醫學(xué)等多重挑戰。未來(lái)需通過(guò)嚴謹的臨床試驗與技術(shù)創(chuàng )新推動(dòng)該療法向標準化臨床應用的轉化。

腦出血的治療挑戰與臨床需求

腦出血（ICH）是一種由高血壓、腦血管病變等因素引發(fā)的腦內自發(fā)性出血，病情兇險，早期死亡率高達30%-47%，多數幸存者遺留嚴重殘疾。當前標準治療旨在預防再出血和管理繼發(fā)性損傷，但對受損神經(jīng)組織的修復能力有限，導致總體預后不佳。

神經(jīng)干細胞：一種極具前景的修復策略

鑒于傳統療法的局限，修復受損神經(jīng)或刺激神經(jīng)新生成為改善預后的關(guān)鍵方向。干細胞療法憑借其自我更新及多向分化能力，為神經(jīng)修復提供了全新可能。其中，源自神經(jīng)系統的神經(jīng)干細胞（NSC）能夠直接產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞等，備受關(guān)注。

神經(jīng)干細胞自1992年被發(fā)現以來(lái)，被證實(shí)具有長(cháng)期靜息、在損傷后被激活以參與修復的特性。最新研究進(jìn)一步揭示，其活性受到深層代謝信號的精密調控。例如，線(xiàn)粒體丙酮酸載體的功能狀態(tài)能影響神經(jīng)干/祖細胞是保持靜息還是激活進(jìn)行再生，這為未來(lái)通過(guò)調控細胞代謝來(lái)增強修復療效提供了新思路。

研究進(jìn)展與綜述目標

綜上所述，神經(jīng)干細胞移植通過(guò)抑制炎癥、分化為功能性神經(jīng)元以及促進(jìn)神經(jīng)保護與神經(jīng)發(fā)生，展現出顯著(zhù)的治療潛力，使其成為治療腦出血的一種有前景的方法。本文旨在系統綜述目前關(guān)于神經(jīng)干細胞在腦出血治療中的研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注其來(lái)源、給藥途徑、作用機制及臨床轉化意義。

系統評價(jià)神經(jīng)干細胞在腦出血治療中應用的方法

本研究嚴格遵循系統評價(jià)和Meta分析的首選報告條目指南開(kāi)展。文獻檢索覆蓋了PubMed、Embase、Web of Science、ClinicalTrials.gov及中國臨床試驗注冊中心共五個(gè)數據庫，檢索時(shí)間范圍為1990年1月至2025年8月。我們采用“神經(jīng)干細胞”、“腦出血”及其相關(guān)同義詞與縮寫(xiě)組合作為檢索詞。初步檢索共獲得1250條記錄。

文獻篩選由兩位研究者獨立完成，首先依據標題和摘要進(jìn)行初篩，隨后對可能符合要求的文獻進(jìn)行全文篩選，并通過(guò)討論解決分歧。納入標準限定為探討神經(jīng)干細胞應用于腦出血的同行評審英文研究（臨床前或臨床試驗），排除綜述、病例報告及非相關(guān)研究類(lèi)型。

最終，共68項研究被納入本系統評價(jià)。我們提取了研究設計、細胞來(lái)源與移植參數、結局指標及機制等數據，并使用SYRCLE和Cochrane工具分別評估臨床前研究與臨床試驗的偏倚風(fēng)險。鑒于納入研究存在較高的異質(zhì)性，本次未進(jìn)行薈萃分析。

神經(jīng)干細胞的來(lái)源

用于損傷修復的神經(jīng)干細胞可分為內源性和外源性?xún)深?lèi)?，F有研究表明，激活休眠的內源性神經(jīng)干細胞和移植外源性神經(jīng)干細胞均可分泌神經(jīng)營(yíng)養因子，從而改善其生長(cháng)微環(huán)境，抑制炎癥，促進(jìn)恢復，并分化為神經(jīng)元，最終恢復受損區域喪失的神經(jīng)功能。

神經(jīng)干細胞的內源性來(lái)源

內源性神經(jīng)干細胞是指成年生物體內自然存在、具有自我更新潛能的細胞群，主要位于海馬齒狀回和腦室下區。正常情況下它們處于靜息狀態(tài)，但在ICH等損傷后可被激活、并定向遷移至受損區域，通過(guò)增殖和分化參與神經(jīng)修復過(guò)程。

外部干預如重復經(jīng)顱磁刺激、上調HIF-1α或體育鍛煉，均可增強其活性。內源性NSC具有低免疫原性、無(wú)排斥風(fēng)險的優(yōu)勢，但其數量有限、遷移效率低，且激活分化機制不明，限制了其直接治療應用。

神經(jīng)干細胞的外源性來(lái)源

神經(jīng)干細胞的外源性來(lái)源首先包括通過(guò)原代組織培養技術(shù)直接從生物體神經(jīng)組織中獲取。例如，從小鼠全腦或腦損傷患者的廢棄腦組織中分離并培養神經(jīng)干細胞，再誘導其分化為神經(jīng)元。然而，這種方法面臨細胞產(chǎn)量低、分化效率有限以及維持細胞傳代穩定性等挑戰，盡管生長(cháng)因子應用和3D培養等新興技術(shù)有望提升其規?；瘧脻摿?。

其次，多能干細胞分化是另一重要外源性途徑，主要包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞。胚胎干細胞雖能分化為神經(jīng)干細胞，但存在倫理爭議、免疫排斥和致瘤風(fēng)險；而誘導多能干細胞通過(guò)體細胞重編程獲得，避免了倫理問(wèn)題，但制備過(guò)程耗時(shí)且存在類(lèi)似的安全隱患，制約了其臨床轉化。

最后，體細胞重編程和轉分化技術(shù)提供了更直接的生成方式，例如利用病毒載體或轉錄因子將成纖維細胞等體細胞轉化為神經(jīng)干細胞或神經(jīng)元。盡管轉分化方法相對簡(jiǎn)便，但病毒載體可能帶來(lái)致瘤風(fēng)險，且轉化過(guò)程可能產(chǎn)生不必要的副產(chǎn)物，仍需進(jìn)一步優(yōu)化以提高安全性與效率。

神經(jīng)干細胞移植途徑

目前，神經(jīng)干細胞移植主要通過(guò)腦內移植、鞘內/腦室內注射（經(jīng)腦脊液途徑）、血管內注射和鼻內給藥等途徑進(jìn)行。最常用的方法是直接腦內移植。然而，每種方法都有其獨特的優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚未確定統一的移植途徑（圖1）。

（表1總結了關(guān)鍵轉化參數，包括臨床前和臨床研究中的途徑、時(shí)間窗和劑量）

1. 立體定向腦內注射

該方法是目前定位最精確的移植方式，通過(guò)立體定向技術(shù)將神經(jīng)干細胞懸液直接輸送到血腫腔或損傷周邊區域。其優(yōu)勢在于細胞可被精準遞送至靶點(diǎn)。然而，血腫腔內的毒性血液降解產(chǎn)物和反應性膠質(zhì)增生微環(huán)境容易誘導移植細胞死亡，且過(guò)高的局部細胞密度可能反而阻礙其存活與分化。為提高細胞存活率，研究已開(kāi)發(fā)出經(jīng)過(guò)基因修飾的抗凋亡神經(jīng)干細胞，或建議在注射時(shí)聯(lián)合使用神經(jīng)營(yíng)養因子，但這些策略的臨床有效性仍需進(jìn)一步驗證。

2. 經(jīng)腦脊液途徑移植

主要包括腰椎穿刺（鞘內注射）和腦室穿刺等方式。腰椎穿刺將神經(jīng)干細胞注入蛛網(wǎng)膜下腔，使其隨腦脊液循環(huán)廣泛分布于腦和脊髓表面；腦室穿刺則將細胞直接送入側腦室，促進(jìn)其快速分布，并可能通過(guò)分泌營(yíng)養因子刺激內源性神經(jīng)干細胞增殖。此外，枕大池注射因存在腦干損傷風(fēng)險，目前主要限于動(dòng)物實(shí)驗，尚未應用于臨床。

3. 血管內注射

可通過(guò)靜脈或動(dòng)脈（如頸內動(dòng)脈）進(jìn)行。靜脈注射操作簡(jiǎn)便，但大量細胞會(huì )滯留在肺、肝、脾等器官，到達腦部的效率低；動(dòng)脈注射雖能提高腦部細胞遞送率，但面臨技術(shù)難度、操作風(fēng)險以及因細胞聚集可能引發(fā)的微栓塞風(fēng)險。

這兩種方式均受到神經(jīng)干細胞自身遷移能力有限、血腦屏障阻礙以及缺乏特異性靶向歸巢信號的限制。使用靶向分子修飾或納米材料載體包裹，是未來(lái)提高血管內遞送精確度的研究方向?？傮w而言，盡管移植策略多樣，尋找安全高效的途徑仍是當前研究的重點(diǎn)。

4. 其他途徑

包括鼻內給藥，該方法利用嗅神經(jīng)通路，可無(wú)創(chuàng )地將細胞遞送至腦內，最大限度地減少繼發(fā)性損傷。例如，Sun等人在動(dòng)物模型中發(fā)現，鼻內給予缺氧預處理的間充質(zhì)干細胞后，能在腦出血腦組織中檢測到這些細胞。此外，腹腔注射以及結合生物材料或納米技術(shù)的聯(lián)合給藥途徑，也在探索中，旨在進(jìn)一步提高移植細胞的存活、滯留和靶向效率（圖1）。

神經(jīng)干細胞修復神經(jīng)的機制

神經(jīng)干細胞移植治療腦出血的機制復雜，主要可歸納為以下三個(gè)方面：

1、免疫調節與炎癥抑制

移植的神經(jīng)干細胞發(fā)揮治療作用的核心機制之一是其強大的免疫調節能力?；A研究表明，它們能夠顯著(zhù)抑制腦出血后過(guò)度激活的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞，減少促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的釋放，并阻斷NF-κB和JAK-STAT等關(guān)鍵炎癥信號通路，從而減輕神經(jīng)炎癥、降低血腦屏障破壞和繼發(fā)性損傷。此外，經(jīng)過(guò)基因改造過(guò)表達特定神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF）的神經(jīng)干細胞，可進(jìn)一步強化這種抗炎效應，并同時(shí)刺激內源性神經(jīng)干細胞的增殖與分化。

2、神經(jīng)元替代與神經(jīng)營(yíng)養支持

神經(jīng)干細胞具備分化為成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的潛能。移植后，部分細胞能在宿主腦內分化為表達NeuN、MAP2等神經(jīng)元標志物的細胞，并與宿主神經(jīng)元形成突觸連接，直接替代丟失的神經(jīng)細胞。然而，更多的證據表明，移植細胞的功能改善作用可能更多地來(lái)源于其分泌的多種神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、GDNF、NGF）。這些因子為受損的宿主神經(jīng)元和內皮細胞提供營(yíng)養支持，增強內源性神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和軸突再生，創(chuàng )造有利于修復的微環(huán)境。

3、促進(jìn)血管生成與血腦屏障修復

神經(jīng)干細胞通過(guò)分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、血管生成素1（Ang1）等促血管生成因子，促進(jìn)損傷區域的新生血管形成，增加微血管密度。這不僅有助于改善局部血流灌注和營(yíng)養供應，還有助于重建完整的神經(jīng)血管單元。同時(shí)，它們還能上調血腦屏障內皮細胞間的緊密連接蛋白（如claudin-5, occludin）的表達，增強血腦屏障完整性，減輕血管源性腦水腫。需要注意的是，在急性期，過(guò)強的VEGF信號可能加劇早期水腫，因此優(yōu)化治療時(shí)機至關(guān)重要。

以上三重機制——“免疫調節”、“替代與營(yíng)養”、“促血管生成”——共同構成了神經(jīng)干細胞治療腦出血的多維修復網(wǎng)絡(luò )（圖2）。

神經(jīng)干細胞移植治療腦出血的臨床試驗

干細胞移植在卒中治療中展現出巨大潛力，但現有研究主要集中在缺血性卒中，針對腦出血的臨床試驗數量有限。根據細胞類(lèi)型和技術(shù)代際，神經(jīng)再生療法可大致分為三代：

• 第一代：使用成體干細胞，如造血干細胞、間充質(zhì)干細胞及胎兒來(lái)源的神經(jīng)干細胞，主要發(fā)揮免疫調節、抗炎、營(yíng)養支持等“旁觀(guān)者效應”。

• 第二代：利用具有無(wú)限自我更新能力的胚胎干細胞或誘導多能干細胞分化的細胞，側重于細胞替代。

• 第三代：對上述干細胞進(jìn)行工程化改造（如基因修飾），作為優(yōu)化治療的藥物遞送載體或增強其特定功能。

在ClinicalTrials.gov上注冊的關(guān)于出血性卒中的干細胞移植試驗僅有六項：兩項已完成，兩項正在進(jìn)行，還有兩項結果未報告。

2018年，韓國的一項I期試驗表明，對于早產(chǎn)兒嚴重腦室內出血，MSC移植在某些情況下減少了室周損傷，無(wú)死亡或嚴重不良反應，顯示了其安全性和可行性。

2016年，Chang等通過(guò)一項“細胞療法治療腦出血：五年隨訪(fǎng)報告”研究發(fā)現，在患有中重度ICH后遺癥（超過(guò)60個(gè)月）的患者中，骨髓或臍帶MSC移植的功能恢復優(yōu)于單獨的手術(shù)血腫清除。

2017年，Tsang等的自體骨髓間充質(zhì)干細胞療法治療慢性卒中的I/II期隨機對照試驗顯示，自體骨髓MSC移植相比安慰劑改善了神經(jīng)功能恢復。

相反，中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）列出了16項NSC試驗，大部分針對缺血性卒中，包括外泌體療法、腦癱、卒中后遺癥和脊髓損傷，作為單中心或多中心研究進(jìn)行。干細胞通常來(lái)源于易獲取的臍帶或骨髓，往往在較晚階段（ICH后數周至一年多）而非急性期給藥，這反映了初期生命救援措施的優(yōu)先級。（見(jiàn)表2的關(guān)鍵臨床試驗總結）。

總體而言，胚胎干細胞和誘導多能干細胞雖分化潛能強，但分別面臨倫理、免疫原性和致瘤性挑戰；神經(jīng)干細胞修復功能明確但獲取困難；間充質(zhì)干細胞則因易得性和良好的安全性被廣泛研究。

推進(jìn)腦出血的干細胞治療需要整合生物材料、基因工程和預處理策略以提升療效。盡管前景看好，但目前仍缺乏大規模、設計嚴謹的腦出血臨床試驗和長(cháng)期安全數據（圖3）。未來(lái)研究需著(zhù)重優(yōu)化給藥途徑、劑量、時(shí)機以及符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的大規模細胞制備工藝。

神經(jīng)干細胞治療的前景與挑戰

應用前景

神經(jīng)干細胞移植為自發(fā)性腦出血的治療帶來(lái)了新希望。臨床前研究證實(shí)其能通過(guò)多重機制促進(jìn)神經(jīng)功能恢復。盡管內源性神經(jīng)干細胞安全性高，但受限于其數量與遷移效率，外源性移植仍是當前主流策略。通過(guò)生長(cháng)因子組合（如EGF與bFGF）可在體外實(shí)現穩定、大規模的神經(jīng)干細胞擴增。

此外，臨床探索已開(kāi)始，例如血腫清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)干細胞移植已顯示出協(xié)同增效的潛力。盡管臨床前研究的成功推動(dòng)了臨床試驗的擴展——主要針對缺血性卒中——但仍需開(kāi)展更多試驗來(lái)證實(shí)NSCs在腦出血（ICH）中的療效。

面臨挑戰

神經(jīng)干細胞治療仍面臨機制、安全性與轉化等多維挑戰。其詳細的分子機制和最佳治療時(shí)間窗尚未完全明確，且現有動(dòng)物模型難以完全模擬人腦出血的復雜病理進(jìn)程。

安全性方面，免疫排斥（尤其同種異體移植）和致瘤風(fēng)險（尤其是多能干細胞來(lái)源）是主要關(guān)切點(diǎn)，需要借助基因編輯、嚴格的質(zhì)量控制和長(cháng)期隨訪(fǎng)來(lái)監控。

倫理上，胚胎干細胞來(lái)源的爭議持續存在。此外，符合臨床級標準的大規模、標準化細胞生產(chǎn)、儲存與運輸體系，以及相應的監管法規和支付體系，都是實(shí)現廣泛臨床應用必須克服的瓶頸。

結論與展望

當前，神經(jīng)干細胞移植治療腦出血作為一種極具前景的神經(jīng)修復策略，正處在從基礎研究向臨床轉化過(guò)渡的關(guān)鍵階段。大量臨床前研究證實(shí)了其在細胞替代、免疫調節和促進(jìn)血管生成等方面的治療潛力。然而，將其轉化為常規臨床療法仍面臨根本性挑戰，包括最佳移植時(shí)機、細胞劑量、來(lái)源標準化以及長(cháng)期安全性的確證。

值得關(guān)注的是，轉化進(jìn)程已經(jīng)啟動(dòng)，例如我國已正式批準并啟動(dòng)了“人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療亞急性期腦出血的臨床研究”等國家級備案項目，標志著(zhù)嚴謹的臨床探索正在展開(kāi)。同時(shí)，行業(yè)標準化建設也已起步，旨在為未來(lái)的臨床應用建立規范。

展望未來(lái)，該領(lǐng)域的發(fā)展將主要圍繞臨床轉化和技術(shù)創(chuàng )新兩個(gè)核心方向。

• 在臨床轉化層面，首要任務(wù)是推進(jìn)設計嚴謹、規模合理的臨床試驗，以獲取確鑿的人體安全性與有效性數據，并建立從細胞制備、質(zhì)量控制到治療方案的完整標準體系。

• 在技術(shù)創(chuàng )新層面，研究重點(diǎn)將聚焦于提升治療效果和安全性，例如開(kāi)發(fā)基于磁性納米顆粒的“靶向遞送系統”以提高細胞歸巢效率，探索細胞預處理（如缺氧預適應）或基因修飾策略以增強其存活與修復功能，并綜合利用人工智能輔助決策和3D類(lèi)器官模型等新技術(shù)來(lái)優(yōu)化治療方案及進(jìn)行機制研究。

隨著(zhù)多學(xué)科交叉合作的深入以及轉化醫學(xué)的持續努力，神經(jīng)干細胞療法有望在未來(lái)五到十年內，為腦出血患者提供一種超越當前對癥支持、具有真正修復價(jià)值的新型治療選擇。

參考資料：

[1]Song P, Shafiq Z, Jiang H and Cai Q (2025) Application of neural stem cells in the treatment of intracerebral hemorrhage: a systematic review. Front. Pharmacol. 16:1660614. doi: 10.3389/fphar.2025.1660614

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