全球約5.4億糖尿病患者中，超過(guò)40%會(huì )發(fā)展為糖尿病腎?。―KD），而腎病綜合征（NS）的年發(fā)病率已達2-7例/10萬(wàn)人——這兩大腎臟疾病正吞噬著(zhù)數百萬(wàn)人的腎功能。盡管RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑等藥物可延緩疾病進(jìn)展，但約30%患者仍會(huì )不可逆地走向終末期腎?。‥SRD）。在傳統治療遭遇瓶頸之際，間充質(zhì)干細胞（MSCs）憑借其獨特的抗炎、免疫調節與組織修復能力，正在改寫(xiě)腎臟再生醫學(xué)的格局。

間充質(zhì)干細胞雙效修復腎臟！糖尿病腎病&腎病綜合征的數據公布！

新的臨床研究表明，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法可能通過(guò)免疫調節對糖尿病腎病或腎病綜合征患者產(chǎn)生積極的臨床效果。這些試驗表明該療法是安全的，但不良反應凸顯了需要仔細檢查MSC的來(lái)源和功能屬性。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）因其促血管生成、抗炎、組織修復及免疫調節特性，通過(guò)旁分泌、內分泌或自分泌機制發(fā)揮多樣化治療作用。盡管MSCs療法在腎病領(lǐng)域展現潛力，但其安全性與有效性仍存爭議。目前ClinicalTrials.gov注冊的11項試驗正探索MSCs在糖尿病腎?。―KD）或腎病綜合征中的治療潛力（補充表1），但現有臨床數據極為有限。值得欣慰的是，兩項近期Ⅰ期試驗為MSCs療法的安全性提供了初步證據^[1]，并增強了細胞治療在腎臟疾病中的應用信心^[2]。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的臨床應用

DKD是導致腎衰竭的主要病因。早期研究證實(shí)，異體間充質(zhì)前體細胞療法（rexlemestrocel-L）在重癥DKD患者中具有安全性，60周隨訪(fǎng)期內未發(fā)現持續性供體特異性抗HLA抗體^[3]。

值得注意的是，亞組分析顯示基線(xiàn)估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）>30ml/min/1.73m2的患者可能從MSCs治療中獲益最大。NEPHSTROM試點(diǎn)研究（NCT02585622）2不僅確認了低劑量（80×10?）異體MSCs（ORBCEL-M）在DKD中的安全性，還表明該干預可減緩eGFR下降速度，并通過(guò)維持循環(huán)調節性T細胞（Treg）、降低自然殺傷T細胞水平及穩定炎癥單核細胞亞群發(fā)揮免疫調節作用。重要的是，目前對MSCs的最佳劑量策略尚未達成共識。NEPHSTROM研究已設計為劑量-反應試驗，后續數據將明確細胞劑量、療效與不良反應的關(guān)系。

間充質(zhì)干細胞治療腎病綜合征的臨床應用

在腎病綜合征中，糖皮質(zhì)激素是主要治療選擇，但其副作用可能降低患者生活質(zhì)量并增加感染風(fēng)險。MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新數據3顯示，自體骨髓源性MSCs可安全減少重癥激素依賴(lài)性腎病綜合征兒童的復發(fā)。此外，MSCs治療還具有免疫調節益處，包括減少總CD19?、成熟及記憶B細胞，增加Treg細胞（峰值出現在3-6個(gè)月后逐漸下降）。這種短暫效應提示可能需要重復輸注MSCs以維持療效。

另一項研究報道，三次輸注1.5×10?細胞/kg的異體臍血源性MSCs（EudraCT 2011-001387-21）對多藥耐藥腎病綜合征治療安全，11例患者中3例實(shí)現部分或完全緩解，但治療未顯著(zhù)影響整體蛋白尿或Treg細胞計數^[4]（可能因多藥耐藥腎病綜合征的復雜性）。

安全性是間充質(zhì)干細胞療法的首要關(guān)注點(diǎn)。

與MESNEPH數據3一致，Meta分析強調MSCs輸注與短暫發(fā)熱相關(guān)，可能與其免疫調節作用有關(guān)。總體而言，MSCs似乎不會(huì )增加感染、血栓栓塞事件、惡性腫瘤或異位組織形成風(fēng)險?。

“罕見(jiàn)但嚴重的不良反應凸顯了評估患者心臟狀態(tài)和血栓風(fēng)險的必要性”

這些新的臨床試驗報告23也重新激發(fā)了對MSCs來(lái)源（自體vs異體）與治療結局的關(guān)注。在體外實(shí)驗中，特發(fā)性腎病綜合征（INS）患者來(lái)源的MSCs仍保留其增殖能力、免疫表型及分化潛能。這些細胞不僅能抑制T/B細胞增殖，還可保護阿霉素損傷的足細胞?。

實(shí)際上，MESNEPH 研究3顯示自體MSCs移植展現出可喜的免疫學(xué)優(yōu)勢。然而，自體 MSCs 的擴增耗時(shí)且難以實(shí)時(shí)完成，且某些情況下（尤其是老年個(gè)體），自體 MSCs 的內在特性改變可能影響其功能并限制臨床應用。年齡似乎是影響 MSCs 功能（包括增殖與再生能力）的關(guān)鍵因素，兒童供體來(lái)源的MSCs可能比成人更具功能活性1。

相比之下，異體MSCs需經(jīng)過(guò)嚴格篩選與測試（包括轉錄組學(xué)和免疫調節評估），以確保其作為多受體供體細胞的適用性。盡管體外實(shí)驗顯示異體MSCs免疫原性較低，但它們并非完全免疫惰性，仍可能引發(fā)免疫識別?。鑒于NEPHSTROM 研究中1例受體出現低滴度抗HLA抗體，需進(jìn)一步研究異體MSCs引發(fā)的免疫反應，并可能需要通過(guò)工程改造或替代策略降低排斥風(fēng)險。例如，沃頓膠MSCs因低表達MHC II類(lèi)分子和優(yōu)異的免疫調節特性而具有潛力 1?（圖1）。最后，受體免疫狀態(tài)及腎臟病理類(lèi)型的差異也可能影響MSCs治療的效果。

“有必要對同種異體MSCs引起的免疫反應進(jìn)行進(jìn)一步研究”

MSC治療DKD和腎病綜合征的臨床試驗正在進(jìn)行第1和第2階段，這既帶來(lái)了機遇，也帶來(lái)了挑戰。顯然，國際細胞與基因治療協(xié)會(huì )設定的MSC最低標準無(wú)法滿(mǎn)足臨床要求，因為它們主要依賴(lài)于細胞表型特征，而不是考慮MSC的來(lái)源、功能特征或血管相容性。仔細評估細胞特征、全面收集患者病史、延長(cháng)隨訪(fǎng)期和謹慎選擇隊列可能會(huì )產(chǎn)生數據，為選擇可能受益于MSC治療的患者提供參考。

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