背景：人類(lèi)胚胎干細胞（hESC）在再生醫學(xué)中的開(kāi)發(fā)和使用是革命性的，在治療各種疾病方面取得了重大進(jìn)展。這些源自早期人類(lèi)胚胎的多能細胞是現代生物醫學(xué)研究的核心。然而，它們的應用陷入了與人類(lèi)胚胎的使用相關(guān)的倫理和監管復雜性。

近日，國際期刊《組織工程再生醫學(xué)》發(fā)表了一篇《人類(lèi)胚胎干細胞研究進(jìn)展：臨床應用和倫理問(wèn)題》的文獻綜述，綜述表明在眼科、神經(jīng)病學(xué)、內分泌學(xué)和生殖醫學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的臨床前研究和臨床試驗已經(jīng)證明了胚胎干細胞在再生醫學(xué)中的多功能性。這些研究強調了胚胎干細胞在治療多種疾病方面的潛力。

人類(lèi)胚胎干細胞研究進(jìn)展：臨床應用和倫理問(wèn)題

介紹

隨著(zhù)人類(lèi)胚胎干細胞（hESC）的出現，干細胞研究領(lǐng)域發(fā)生了重大轉變。自1998年首次分離以來(lái)，hESC因其獨特的自我更新和多能性能力而一直處于科學(xué)探究的前沿。

在過(guò)去的二十年里，hESC徹底改變各種疾病治療的潛力已得到越來(lái)越多的認識。它們分化成不同細胞類(lèi)型的能力為修復或替換受損組織提供了廣闊的前景，特別是在當前治療有限的情況下。然而，hESC研究的歷程并非一帆風(fēng)順。關(guān)于使用人類(lèi)胚胎的倫理考慮引發(fā)了激烈的爭論，并對公眾的看法和管理hESC研究的監管框架產(chǎn)生了深遠的影響。

hESC的治療應用包括全身和局部方法，包括靜脈或肌內注射和手術(shù)植入，有時(shí)與生物支架相結合。這些策略大致分為用于暫時(shí)治療效果的瞬時(shí)給藥和用于長(cháng)期組織修復和再生的永久植入。盡管取得了這些進(jìn)步，但確保不同實(shí)驗環(huán)境下hESC特性一致性的挑戰仍然給將實(shí)驗室研究結果轉化為臨床治療帶來(lái)了障礙。

雖然誘導多能干細胞 (iPSC) 已作為替代方案出現，但hESC仍然具有明顯的優(yōu)勢，特別是在了解遺傳疾病和人類(lèi)發(fā)育方面。盡管與iPSC相比，倫理復雜且臨床研究節奏較慢，但hESC仍然是生物醫學(xué)研究的重要工具。它們在深入了解人類(lèi)早期發(fā)育和遺傳疾病方面的獨特地位凸顯了它們在醫學(xué)科學(xué)中的寶貴作用。

本綜述旨在深入分析涉及hESC的臨床試驗現狀，強調其在再生醫學(xué)中的作用。我們探索hESC研究不斷發(fā)展的前景，強調需要持續進(jìn)行科學(xué)探索、倫理審議和監管指導，以充分發(fā)揮hESC在改善患者護理和推進(jìn)醫學(xué)科學(xué)方面的治療潛力。

方法：該綜述利用了ClinicalTrials.gov、EU Clinical Trials Register、PubMed和Google Scholar等關(guān)鍵數據庫來(lái)收集最近涉及hESC的臨床試驗和研究。重點(diǎn)是它們在再生醫學(xué)中的臨床應用，強調直接涉及hESC的臨床試驗和研究。

胚胎干細胞（hESC）臨床研究試驗概述

圖1顯示了本綜述中包含的胚胎干細胞臨床試驗的主要方面。

首次臨床試驗注冊是在2002年，注冊試驗最多的國家是美國（19項，占 40.4%），其次是中國（8項，占17.0%；圖1A）。

按疾病類(lèi)別劃分，與眼科疾病相關(guān)的試驗最多（20項，42.6%），其次是神經(jīng)系統疾?。?0項，21.3%），臨床研究主要針對糖尿?。?項，14.9%；圖 1B）。

圖1C顯示了按年份分列的試驗注冊數量和臨床研究累計數量。自2012年以來(lái)，臨床研究數量急劇增加(圖1C）。

從研究設計來(lái)看，1期或1/2期設計占主導地位，占88%（圖1D）。

按具體疾病劃分的研究中，干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）最常見(jiàn)，有8項（18.2%），其次是1型糖尿?。═1DM，7項，15.9%）和Stargardt黃斑營(yíng)養不良（SMD，5項，11.4%）。

( A ) 人胚胎干細胞臨床試驗全球地理分布 ( B ) 疾病類(lèi)別試驗分布 ( C ) 特定疾病試驗頻率 ( D ) 不同階段臨床試驗分布

胚胎干細胞治療眼科疾病的臨床試驗

視網(wǎng)膜變性是影響眼睛和視力的重要眼科疾病，包括干性AMD、SMD、濕性AMD、視網(wǎng)膜色素變性（RP）、糖尿病視網(wǎng)膜病變和近視性黃斑變性等。這些疾病通常會(huì )導致嚴重的視力損傷或失明。

傳統的治療方法主要側重于減緩這些疾病的發(fā)展，但通常無(wú)法顯著(zhù)改善視力。例如，雖然激光療法在早期階段有一定療效，但對于晚期干性老年黃斑變性并沒(méi)有成熟的治療方法。對于濕性AMD，可通過(guò)玻璃體內輸注抗血管內皮生長(cháng)因子等療法（如雷尼珠單抗、貝伐珠單抗、阿弗利百普和布魯珠單抗），但這種疾病因其慢性性質(zhì)而需要持續治療和監測。

干細胞療法，尤其是涉及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）變性的干細胞療法，已成為治療眼疾的一種前景廣闊的方法。RPE對維持光感受器的健康至關(guān)重要，其任務(wù)是回收光色素和清除脫落的光感受器片段。hESC在臨床前黃斑變性模型中拯救光感受器和提高視力方面顯示出巨大潛力。

利用hESC干細胞療法的最初嘗試之一，是利用源自hESC的RPE治療干性AMD。有幾個(gè)關(guān)鍵因素促成了早期對視網(wǎng)膜疾病的關(guān)注。

• 首先，眼睛獨特的免疫特權，加上血眼屏障的加強，大大降低了移植細胞的排斥風(fēng)險–這是任何干細胞療法成功的關(guān)鍵因素。

• 其次，眼睛的透明度允許通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描或顯微瞳孔測量等方法對引入的細胞進(jìn)行非侵入性跟蹤，從而對治療效果進(jìn)行持續監測和評估。眼睛獨特而孤立的結構也最大限度地減少了這些細胞向身體其他部位的擴散，從而降低了意外的全身性影響的可能性。此外，視網(wǎng)膜細胞沒(méi)有突觸層，有助于它們更順利地整合。

• 最后，由于許多視網(wǎng)膜疾病的發(fā)展是不可逆的，而且現有的治療方法并不完善，因此有必要開(kāi)發(fā)創(chuàng )新的治療策略，從而將視網(wǎng)膜疾病置于hESC研究和應用的最前沿。

干性AMD是一種影響老年患者的流行且進(jìn)行性眼科疾病，其特征是 RPE 層變性和中央視力受損。RPE在干性AMD病理生理學(xué)中的關(guān)鍵作用使其成為治療干預的首要目標。在這種情況下，干細胞（尤其是 hESC）的潛力在于它們分化為RPE細胞的能力，從而提供了用健康的功能細胞替代受損或退化的RPE的可能性。動(dòng)物模型和體外實(shí)驗的臨床前研究提供了大量證據支持干細胞（包括hESC）在治療干性AMD中的作用。

已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗來(lái)測試hESC衍生的RPE治療干性AMD的安全性和可行性，如表所示1。干性AMD一直是臨床試驗數量最多的主題，研究可追溯到2011年（表1）。

NCT編號	疾病	研究名稱(chēng)	產(chǎn)品	注冊	開(kāi)始日期	學(xué)習狀況	階段	學(xué)習地點(diǎn)
NCT01691261	急性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性	急性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性受試者視網(wǎng)膜色素上皮植入的研究	PF-052096388	10	21 年 10 月 14 日	招聘	階段1	英國
NCT02463344	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	AMD 患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生的 RPE 細胞的長(cháng)期隨訪(fǎng)	MA09-hRPE	11	2013 年 2 月 25 日	完全的	觀(guān)察性	美國
NCT03305029	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	晚期干性 AMD 患者視網(wǎng)膜下移植 SCNT-hES-RPE 細胞的安全性和耐受性	SCNT-hES-RPE 細胞	3	2016 年 5 月 1 日	未知	階段1	大韓民國
NCT01344993	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	hESC 衍生 RPE (MA09-hRPE) 細胞視網(wǎng)膜下移植治療晚期干齡相關(guān)性黃斑變性的安全性和耐受性	MA09-hRPE	13	2011 年 6 月 9 日	完全的	1/2 階段	美國
NCT01674829	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	一項 I/IIa 期、開(kāi)放標簽、單中心、前瞻性研究，旨在確定人胚胎干細胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (MA09-hRPE) 細胞視網(wǎng)膜下移植治療晚期干齡相關(guān)患者的安全性和耐受性黃斑變性（AMD）	MA09-hRPE	12	2012 年 9 月 1 日	未知	1/2 階段	大韓民國
NCT02286089	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	OpRegen 治療晚期干型年齡相關(guān)性黃斑變性的安全性和有效性研究	奧普再生	24	2015 年 4 月 1 日	參加過(guò)比賽	1/2 階段	以色列
NCT02590692	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	人胚胎干細胞衍生的 RPE 細胞視網(wǎng)膜下植入治療晚期干性 AMD 的研究	CPCB-RPE1	16	2016 年 2 月 16 日	未知	1/2 階段	美國
NCT03046407	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	用源自人胚胎干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮治療干齡相關(guān)黃斑變性疾病	人胚胎干細胞RPE	10	2017 年 9 月 6 日	未知	1/2 階段	中國
NCT02755428	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	視網(wǎng)膜色素上皮的視網(wǎng)膜下移植治療年齡相關(guān)性黃斑變性疾病	人胚胎干細胞RPE	10	2018 年 1 月 1 日	未知	1/2 階段	中國
NCT02749734	黃斑變性	人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮視網(wǎng)膜下移植治療黃斑變性疾病的臨床研究	Q-CTS-hESC-2-RPE	15	2015 年 5 月 1 日	未知	1/2 階段	中國
NCT02903576	黃斑變性	外層視網(wǎng)膜變性的干細胞療法	人胚胎干細胞RPE	15	2015 年 8 月 1 日	完全的	1/2 階段	巴西
NCT03167203	黃斑變性	人胚胎干細胞源性視網(wǎng)膜色素上皮細胞療法治療黃斑變性疾病受試者的安全性監測研究	人胚胎干細胞RPE	36	2018 年 1 月 8 日	招聘	1/2 階段	英國
NCT02122159	近視黃斑變性	干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜細胞治療近視黃斑變性的研究	MA09-hRPE	0	2013 年 3 月 1 日	取消	1/2 階段	美國
NCT03944239	色素性視網(wǎng)膜炎	臨床人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮視網(wǎng)膜下移植治療色素性視網(wǎng)膜炎的安全性和有效性	人胚胎干細胞RPE	10	2020 年 5 月 1 日	未知	階段1	中國
NCT03963154	色素性視網(wǎng)膜炎	單基因突變引起的 RP 患者植入 hESC 來(lái)源的 RPE 的介入研究	人胚胎干細胞RPE	7	2019 年 8 月 19 日	尚未招募	1/2 階段	法國
NCT02445612	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良	Stargardt 黃斑營(yíng)養不良患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生的 RPE 細胞的長(cháng)期隨訪(fǎng)	MA09-hRPE	13	2012 年 7 月 11 日	完全的	觀(guān)察性	美國
NCT02941991	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良	確定斯塔加特黃斑營(yíng)養不良 (SMD) 患者視網(wǎng)膜下移植人胚胎干細胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (hESC-RPE) 細胞的安全性和耐受性的后續研究	人胚胎干細胞RPE	12	2013 年 1 月 16 日	完全的	觀(guān)察性	英國
NCT01625559	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良	MA09-hRPE 細胞在 Stargardt 黃斑營(yíng)養不良 (SMD) 患者中的安全性和耐受性	MA09-hRPE	3	2012 年 9 月 1 日	未知	階段1	大韓民國
NCT01345006	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良	Stargardt 黃斑營(yíng)養不良患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生 RPE(MA09-hRPE) 細胞	MA09-hRPE	13	2011 年 6 月 16 日	完全的	1/2 階段	美國
NCT01469832	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良	斯塔加特黃斑營(yíng)養不良 (SMD) 患者視網(wǎng)膜下移植人胚胎干細胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (hESC-RPE) 細胞的安全性和耐受性	MA09-hRPE	12	2011 年 12 月 13 日	完全的	1/2 階段	英國

AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性；ESC：胚胎干細胞；hESC-RPE：人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮；NCT編號：國家臨床試驗編號；RP：色素性視網(wǎng)膜炎；RPE：視網(wǎng)膜色素上皮；SMD：斯塔加特黃斑營(yíng)養不良癥

胚胎干細胞治療神經(jīng)系統疾病的臨床試驗

利用hESC衍生的干細胞療法治療神經(jīng)系統疾病是一個(gè)新興且有前途的研究領(lǐng)域。如圖1B所示，神經(jīng)系統疾病是該領(lǐng)域研究最多的應用之一。

該醫學(xué)分支致力于治療多種神經(jīng)系統疾病，包括帕金森病 (PD)、肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、脊髓損傷 (SCI) 和多發(fā)性硬化癥。這些疾病提出了相當大的治療挑戰，很大程度上是由于神經(jīng)系統的復雜性和所涉及的神經(jīng)元損傷的典型永久性性質(zhì)。正在進(jìn)行的研究顯示在表中2。

NCT編號	疾病	研究名稱(chēng)	產(chǎn)品	注冊	開(kāi)始日期	學(xué)習狀況	階段	學(xué)習地點(diǎn)
NCT03482050	肌萎縮側索硬化癥	一項評估肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者胚胎干細胞衍生星形膠質(zhì)細胞移植的研究	AstroRx?	16	2018 年 4 月 12 日	完全的	1/2 階段	以色列
NCT05135091	癲癇	NRTX-1001神經(jīng)細胞治療耐藥性單側內側顳葉癲癇的 FIH 研究	NRTX-1001	40	22 年 6 月 16 日	招聘	1/2 階段	美國
NCT04956744	多發(fā)性硬化癥	評估 IMS001 在多發(fā)性硬化癥受試者中的安全性、耐受性和探索性療效的研究	IMS001	30	21 年 8 月 31 日	招聘	階段1	美國
NCT04802733	帕金森病	MSK-DA01 細胞療法治療晚期帕金森病的 1 期安全性和耐受性研究	MSK-DA01	12	21 年 5 月 3 日	尚未招募	階段1	美國
NCT05635409	帕金森病	確定移植干細胞衍生的多巴胺神經(jīng)元對帕金森病患者大腦的安全性和耐受性的試驗	干細胞PD	8	22 年 11 月 30 日	招聘	階段1	英國
NCT03119636	帕金森病	人ESC來(lái)源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	人胚胎干細胞NPC	50	2017 年 5 月 1 日	未知	1/2 階段	中國
NCT01217008	脊髓損傷	GRNOPC1 在脊髓損傷中的安全性研究	LCTOPC1	5	2010 年 10 月 1 日	參加過(guò)比賽	階段1	美國
NCT02302157	脊髓損傷	AST-OPC1 在脊髓損傷中的劑量遞增研究	LCTOPC1	25	2018 年 12 月 1 日	參加過(guò)比賽	1/2 階段	美國
NCT04812431	脊髓損傷	使用 PSA-NCAM(+) NPC 治療 AIS-A 級亞急性 SCI 的移植治療的安全性和探索性療效	PSA-NCAM(+) NPC	5	21 年 9 月 23 日	招聘	1/2 階段	大韓民國
NCT04631406	中風(fēng)	神經(jīng)干細胞 (NR1) 在慢性缺血性皮層下中風(fēng) (ISS) 受試者中的安全性和耐受性研究	NR1	30	21 年 1 月 4 日	招聘	1/2 階段	美國

ALS：肌萎縮側索硬化癥；ESC：胚胎干細胞；hESC-NPC：人胚胎干細胞衍生的神經(jīng)前體細胞；NCT編號：國家臨床試驗編號；PSA-NCAM(+)：多唾液酸化神經(jīng)細胞粘附分子陽(yáng)性神經(jīng)前體細胞；SCI：脊髓損傷

第一個(gè)關(guān)于神經(jīng)系統疾病的住院臨床試驗是在SCI患者身上進(jìn)行的。少突膠質(zhì)細胞祖細胞（LCTOPC1），也被命名為AST-OPC1或GRNOPC1，是世界上第一個(gè)hESC衍生療法，于2009年獲得美國FDA批準進(jìn)行1期試驗，并于2011年入組首例患者（NCT01217008 ) 。

最近對五名接受腦實(shí)質(zhì)內注射LCTOPC1的參與者進(jìn)行的10年隨訪(fǎng)研究結果顯示，隨訪(fǎng)期間沒(méi)有出現嚴重的不良反應，80%的患者在損傷部位顯示出組織基質(zhì)形成的MRI證據。

這項關(guān)鍵研究導致了隨后的宮頸劑量遞增試驗 ( NCT02302157 )，證明了使用LCTOPC1的hESC衍生療法的安全性。在試驗中，25名患有C4-7脊髓損傷的參與者接受了單劑2、10或2000萬(wàn)個(gè)LCTOPC1細胞和低劑量他克莫司，持續60天。盡管出現了一些不良事件，包括29起嚴重事件，但治療的耐受性良好，MRI掃描顯示沒(méi)有明顯并發(fā)癥，在1年隨訪(fǎng)中，96%的參與者神經(jīng)功能至少改善了一級，32%提高了兩個(gè)或多個(gè)級別。

此外，研究表明，源自hESC的聚唾液酸神經(jīng)細胞粘附分子 (PSA-NCAM) 標記的神經(jīng)前體細胞可以增強大鼠中風(fēng)模型中神經(jīng)組織的完整性?；谶@些發(fā)現，目前正在進(jìn)行一項1/2a期臨床試驗 ( NCT04812431 )，以評估PSA-NCAM(+)-NPC對于亞急性C4-C7 級脊髓損傷患者的安全性和有效性。在這項試驗中，細胞將通過(guò)五個(gè)部位鞘內輸送，作為后續研究的一部分，參與者將接受為期一年零五個(gè)月的監測。

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失，黑質(zhì)是控制身體運動(dòng)的大腦區域。這種損失導致了帕金森病的典型癥狀，包括震顫、僵硬、運動(dòng)遲緩和姿勢不穩。

基于hESC的PD療法的潛力在于它們能夠分化為多巴胺能神經(jīng)元，即疾病中丟失的細胞類(lèi)型。在PD治療中移植胚胎干細胞衍生細胞的目標是替代耗盡的神經(jīng)元并使大腦中的多巴胺水平正?；?，這可能有助于緩解PD癥狀。

MSK-DA01是一種源自hESC的中腦多巴胺神經(jīng)元細胞，目前正在美國進(jìn)行一期試驗（NCT04802733）。MSK-DA01的臨床前研究表明，在6-羥基多巴胺誘導的病變（PD模型）大鼠中，移植物成功存活并改善了行為。重要的是，這些研究表明沒(méi)有與移植細胞相關(guān)的副作用，也沒(méi)有出現腦外意外的細胞增殖，這表明這種創(chuàng )新療法的安全性有希望。

STEM-PD是另一種由hESC衍生的多巴胺能神經(jīng)元祖細胞組成的產(chǎn)品，也在臨床前研究中進(jìn)行了評估。這項研究展示了將STEM-PD精確立體定向注射到豬模型中，并證明了目標大腦區域的有效神經(jīng)支配。此外，這種干預導致帕金森病豬模型的運動(dòng)缺陷得到逆轉，證明了STEM-PD在解決與這種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的癥狀方面的潛在功效。

• 目前，STEM-PD是英國一項1期臨床試驗的主題，該試驗正在招募8名患者，該試驗標志著(zhù)評估STEM-PD在人類(lèi)受試者中的安全性和潛在功效方面邁出了重要一步，專(zhuān)門(mén)針對PD的治療（NCT05635409）。

中國的一個(gè)研究小組成功地從hESC中衍生出多巴胺能神經(jīng)元，并在PD猴模型中證明了兩年多的持續行為改善。干細胞研究的這一重大進(jìn)展導致了1期臨床試驗 ( NCT03119636 ) 的注冊。然而，目前該試驗的進(jìn)展情況仍不得而知。

ALS是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，其特征是上運動(dòng)神經(jīng)元和下運動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 退化，導致這些神經(jīng)元控制的肌肉進(jìn)行性癱瘓。雖然FDA批準的治療方法（如利魯唑）已證明在延長(cháng)生存期方面具有一定功效，但對更有效的ALS療法的需求仍然未得到滿(mǎn)足。最近的證據表明星形膠質(zhì)細胞參與ALS的發(fā)病機制。

• AstroRx?是一種源自hESC的新型細胞療法，最近1/2a期臨床試驗的結果證明了它有望解決這一差距。AstroRx?以單次鞘內注射的形式在兩組ALS患者中進(jìn)行了測試——低劑量組和高劑量組，每組由5名患者組成 ( NCT03482050 )。AstroRx?的給藥顯示出治療后持續三個(gè)月的臨床顯著(zhù)影響，在一組快速進(jìn)展者中觀(guān)察到特別顯著(zhù)的效果。

NR1是一種來(lái)源于hESC的神經(jīng)干細胞，目前正在對缺血性皮層下大腦中動(dòng)脈中風(fēng)后6-60個(gè)月的慢性缺血性中風(fēng)患者進(jìn)行研究（NCT04631406）。六名患者接受了NR1移植，他們的Mugl-Meyer運動(dòng)評分明顯改善。此外，所有六名患者都出現了短暫的耀斑信號，并在兩個(gè)月內消失，這與神經(jīng)功能的恢復有關(guān)。

胚胎干細胞治療糖尿病的臨床試驗

1型糖尿病 (T1DM) 通常出現在兒童期和青少年期，其特點(diǎn)是慢性自身免疫性疾病，導致胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細胞喪失。與通常與生活方式和胰島素抵抗有關(guān)的2型糖尿病不同，1型糖尿病主要由自身免疫反應驅動(dòng)。

在T1DM的干細胞治療中，出現了兩種主要策略：一種涉及替換缺失的產(chǎn)生胰島素的β細胞，而另一種則側重于免疫調節，以保護現有的β細胞免受進(jìn)一步的自身免疫破壞。表3中總結了7項使用胚胎干細胞治療1型糖尿病的注冊臨床試驗。

NCT編號	疾病	研究名稱(chēng)	產(chǎn)品	注冊	開(kāi)始日期	學(xué)習狀況	階段	學(xué)習地點(diǎn)
NCT02939118	T1DM	對先前植入 VC-01 的受試者進(jìn)行一年的后續安全性研究	VC-01?組合產(chǎn)品	51	24 年 3 月 1 日	尚未招募	觀(guān)察性	美國
NCT05210530	T1DM	一項開(kāi)放標簽 FIH 研究評估 VCTX210A 組合產(chǎn)品在 T1D 受試者中的安全性和耐受性	VCTX210A	7	22 年 1 月 24 日	完全的	階段1	加拿大
NCT02239354	T1DM	VC-01 組合產(chǎn)品在 I 型糖尿病受試者中的安全性、耐受性和有效性研究	VC-01?組合產(chǎn)品	19	2014 年 9 月 1 日	完全的	1/2 階段	美國
NCT03163511	T1DM	VC-02? 組合產(chǎn)品在1型糖尿病和低血糖無(wú)意識受試者中的安全性、耐受性和有效性研究	VC-02?組合產(chǎn)品	49	2017 年 7 月 6 日	完全的	1/2 階段	美國
NCT04678557	T1DM	評估 VC-01 在 T1 糖尿病受試者中的安全性、植入和功效的研究	VC-01?組合產(chǎn)品	31	2019 年 6 月 25 日	完全的	1/2 階段	美國
NCT04786262	T1DM	VX-880 在 1 型糖尿病參與者中的安全性、耐受性和有效性研究	VX-880	17 號	21年3月29日	招聘	1/2 階段	美國
NCT04678557	T1DM	評估 VC-01 在 T1 糖尿病受試者中的安全性、植入和功效的研究 (VC01-103)	VC-01?組合產(chǎn)品	31	12/11/2021	終止	1/2 階段	美國

ESC：胚胎干細胞；FIH：首次人類(lèi)；NCT編號：國家臨床試驗編號；T1DM：1型糖尿病

Schulz及其同事描述了利用從CyT49hESC獲得的胰腺內胚層細胞 (PEC-01) 和可回收半滲透封裝裝置藥物輸送系統創(chuàng )建VC-01復合產(chǎn)品。VC-02于2017年開(kāi)發(fā)，是一種先進(jìn)的模型，具有跨膜多個(gè)大孔，以促進(jìn)血管化，同時(shí)保持免疫隔離。 

VC-01在1/2期試驗（NCT02239354；NCT04678557；NCT02939118）中進(jìn)行研究，VC-02在1/2期試驗（ NCT03163511 ）中進(jìn)行研究。 

VC-01產(chǎn)品的1/2期研究中，未給予免疫抑制劑，導致宿主對植入物產(chǎn)生反應，最終導致其破壞，研究終止。對VC-02裝置進(jìn)行修改后，開(kāi)展了一項涉及17名T1DM患者的1/2期研究。這項研究表明，63%的病例成功植入并釋放胰島素，早在植入后六個(gè)月，35.3%的參與者就顯示出陽(yáng)性C肽水平。這些結果表明VC-02作為T(mén)1DM治療的可行替代方案的潛力。然而，值得注意的是，一些報道的不良事件主要與植入或外植裝置的手術(shù)過(guò)程以及免疫抑制治療的副作用有關(guān)。

VCTX210A代表了一種使用源自hESC的胰腺內胚層細胞 (PEC210A) 的創(chuàng )新方法。這些細胞已使用 CRISPR/Cas9（成簇規則間隔短回文重復序列/CRISPR 相關(guān)蛋白9）技術(shù)進(jìn)行了基因改造。這種修飾增強了細胞針對患者免疫系統的存活率，從而解決了移植物抗宿主疾病的挑戰。此外，VX880是一種源自hESC的完全分化的胰島細胞產(chǎn)品，旨在治療T1DM，正在進(jìn)行臨床研究（NCT04786262）。這項研究的中期數據分析產(chǎn)生了積極的結果，表明該治療成功地恢復了參與試驗的前兩名患者的胰島素分泌。

胚胎干細胞治療女性生殖器官和泌尿生殖系統疾病的臨床試驗

女性生殖器官疾病領(lǐng)域越來(lái)越多地尋求干細胞療法和尖端生物醫學(xué)技術(shù)的潛在治療方法，如表4所示。靜脈注射hESC衍生間充質(zhì)細胞 (hESC-MC) 顯示在小鼠模型中化療藥物誘導卵巢功能恢復。

NCT編號	疾病	研究名稱(chēng)	產(chǎn)品	注冊	開(kāi)始日期	學(xué)習狀況	階段	學(xué)習地點(diǎn)
NCT02713854	不孕/生育能力低下	BAP-EB 作為子宮內膜容受性和 IVF 治療妊娠結果的預測工具	BAP-EB	240	2017 年 2 月 1 日	完全的	不適用	中國、香港
NCT04232592	宮腔粘連	人胚胎干細胞源性間充質(zhì)細胞治療中重度宮腔粘連的臨床安全性研究	人胚胎干細胞	32	2020 年 1 月 1 日	未知	階段1	中國
NCT03877471	卵巢功能不全	間充質(zhì)干細胞（MSC）——原發(fā)性卵巢功能不全女性的類(lèi)細胞移植	hESC-MSC樣細胞	28	2019 年 4 月 3 日	未知	階段1	中國

BAP-EB：胚泡附著(zhù)在準備好的子宮內膜上——胚胎體；ESC：胚胎干細胞；hESC-MC：人胚胎干細胞衍生的間充質(zhì)細胞；hESC-MSC：人胚胎干細胞衍生的間充質(zhì)干細胞；IVF：體外受精；MSC：間充質(zhì)干細胞；NCT編號：國家臨床試驗編號

中國研究小組開(kāi)發(fā)了一種治療中重度宮腔粘連的產(chǎn)品hESC-MC（NCT04232592）。此外，目前正在研究一種涉及hESC-MC產(chǎn)品的療法，作為原發(fā)性卵巢功能不全的潛在療法 (NCT03877471)。此外，表5展示了hESC衍生的間充質(zhì)干細胞療法的應用，特別是MR-MVC-01，根據NCT04610359注冊的臨床試驗，目前正在研究其治療間質(zhì)性膀胱炎。

胚胎干細胞治療心血管疾病的臨床試驗

在心力衰竭治療領(lǐng)域，人胚胎干細胞（hESC）的創(chuàng )新應用為傳統療法提供了一種有前景的替代方案。表5還強調了基于hESC的心臟祖細胞產(chǎn)品在治療心力衰竭和缺血性心臟病方面的作用，如在NCT02057900和NCT05068674下注冊的臨床試驗所示。

NCT編號	疾病	研究名稱(chēng)	產(chǎn)品	注冊	開(kāi)始日期	學(xué)習狀況	階段	學(xué)習地點(diǎn)
NCT02057900	心臟衰竭	人胚胎干細胞來(lái)源的祖細胞移植治療嚴重心力衰竭	hESC 衍生的 CD15 + Isl-1 + 祖細胞	10	2013 年 5 月 27 日	完全的	階段1	法國
NCT05068674	缺血性心臟病	人胚胎干細胞衍生的心肌細胞治療慢性缺血性左心室功能障礙	hESC-心肌細胞	18	22 年 3 月 22 日	招聘	階段1	美國
NCT04610359	間質(zhì)性膀胱炎	人胚胎干細胞（hESC）來(lái)源的間充質(zhì)干細胞在間質(zhì)性膀胱炎中的安全性	MR-MC-01	3	20 年 10 月 20 日	未知	階段1	大韓民國
NCT03839238	半月板損傷	hESC源性MSC樣細胞治療半月板損傷的安全性觀(guān)察	hESC-MSC樣細胞	18	2019 年 1 月 4 日	未知	階段1	中國
NCT00353197	不適用	用于臨床的新人類(lèi)胚胎干細胞系的衍生	人胚胎干細胞系	80	2002 年 7 月 7 日	招聘	觀(guān)察性	以色列
NCT00353210	不適用	從 PGD 胚胎衍生人類(lèi)胚胎干細胞系	來(lái)自經(jīng) PGD 測試診斷為異常的胚胎的 hESC 系	70	2004 年 4 月 6 日	招聘	觀(guān)察性	以色列
NCT01165918	不適用	新人類(lèi)胚胎干細胞系的衍生：生殖細胞發(fā)育指導因素的鑒定	人胚胎干細胞系	50	2010 年 10 月 1 日	未知	觀(guān)察性	以色列

ESC：胚胎干細胞；hESC：人類(lèi)胚胎干細胞；hESC-心肌細胞：人胚胎干細胞衍生的心肌細胞；hESC-衍生-CD15 + Isl-1 + 祖細胞：人胚胎干細胞衍生的 CD15 + Isl-1 + 祖細胞；hESC-MSC：人胚胎干細胞衍生的間充質(zhì)干細胞；MSC：間充質(zhì)干細胞；NCT編號：國家臨床試驗編號；PGD：植入前遺傳學(xué)診斷

在法國進(jìn)行的ESCORT 試驗 ( NCT02057900 ) 標志著(zhù)利用hESC衍生的心肌細胞治療心力衰竭的開(kāi)創(chuàng )性嘗試，開(kāi)創(chuàng )了先例，隨后于2022年在美國啟動(dòng)的HECTOR試驗 ( NCT05068674 )。ESCORT試驗重點(diǎn)關(guān)注嚴重缺血性左心室功能障礙患者，證明了將hESC衍生的心血管祖細胞嵌入纖維蛋白貼片中，應用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)期間受損的心臟區域的可行性和安全性。結果包括一批高度純化的祖細胞的產(chǎn)生以及患者癥狀的顯著(zhù)改善（盡管存在沉默同種免疫的情況），為該領(lǐng)域的未來(lái)探索奠定了基礎。

美國的HECTOR試驗在此基礎上采用了一種新方法，利用hESC衍生的心肌細胞 (hESC-CM) 來(lái)提高繼發(fā)于心肌梗塞的慢性左心室功能障礙患者的生存率和心臟功能。這項 I 期劑量遞增試點(diǎn)研究旨在作為初步安全評估，以確定在進(jìn)行II期隨機、雙盲、安慰劑對照研究之前的最大耐受劑量 (MTD)。大約18名計劃接受心導管插入術(shù)并符合所有納入/排除標準的患者將參與這一初始階段。HECTOR試驗代表了hESC-CM在心臟治療中的應用向前邁出了重要一步，人們對其徹底改變心力衰竭及相關(guān)疾病治療的潛力寄予厚望。

挑戰和道德考慮

在我們探索蓬勃發(fā)展的hESC研究及其臨床應用領(lǐng)域時(shí)，徹底研究隨之而來(lái)的倫理和實(shí)際挑戰變得至關(guān)重要。雖然這一研究領(lǐng)域為治療各種疾病提供了突破性的可能性，但它與復雜的倫理、法律和社會(huì )問(wèn)題交織在一起，特別是由于涉及人類(lèi)胚胎。

胚胎干細胞的提取

在胚胎干細胞研究領(lǐng)域，從胚胎提取這些細胞所涉及的倫理問(wèn)題至關(guān)重要。胚胎發(fā)育的這一階段至關(guān)重要，因為它不可避免地會(huì )導致胚胎的破壞，這也是這一研究領(lǐng)域的主要倫理問(wèn)題。

由于具有多能性，hESCs的巨大潛力使其成為了解疾病機制、藥物測試和潛在再生療法的寶貴資產(chǎn)。此外，hESCs可在誘導多能發(fā)育的早期獲得，因此對研究人類(lèi)發(fā)育過(guò)程和各種疾病至關(guān)重要。特別是當胚胎植入前基因檢測（PGT）結果呈陽(yáng)性后被丟棄時(shí)，hESCs發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，有助于我們了解基因異常和疾病生態(tài)學(xué)。

關(guān)于胚胎的道德地位，存在不同的觀(guān)點(diǎn)：天主教通常認為生命始于受精，而猶太教和伊斯蘭教則認為胚泡具有生命潛能，但并非完全有生命。印度教和佛教沒(méi)有對生命的開(kāi)始給出明確的教義定義，而是采用了一種更具哲學(xué)和精神性的觀(guān)點(diǎn)。

總之，hESC研究呈現出復雜的倫理前景。hESC在科學(xué)和醫學(xué)上的益處必須與使用人類(lèi)胚胎的道德考慮相平衡，因此必須對這一快速發(fā)展的領(lǐng)域采取細致入微的方法。

監管問(wèn)題

在涉及hESCs的研究領(lǐng)域，監管問(wèn)題起著(zhù)至關(guān)重要的作用，不同國家的監管問(wèn)題差異很大。獲得機構審查委員會(huì )（IRB）的批準并遵守權威機構制定的法規，是發(fā)展和推進(jìn)與 hESC 相關(guān)研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟。

涉及干細胞轉移的程序須遵守特定法規。這包括轉移干細胞材料的過(guò)程，需要認真遵守法律和道德準則。必須確保轉讓協(xié)議內容全面，詳細說(shuō)明與使用材料和相關(guān)數據有關(guān)的限制和義務(wù)。此類(lèi)轉讓必須尊重捐贈者的權利，并遵守捐贈實(shí)體和接收實(shí)體的監管框架。

制造可安全用于臨床的干細胞產(chǎn)品的過(guò)程涉及幾個(gè)關(guān)鍵步驟。這包括對遺傳穩定性和無(wú)污染物進(jìn)行廣泛測試，確保細胞的身份和功能，并驗證它們符合臨床應用所需的嚴格安全標準。這些程序旨在保障患者安全，確保干細胞產(chǎn)品的功效。

總之，涉及hESCs的開(kāi)發(fā)和研究必須符合復雜的監管要求。制定這些法規是為了確保人類(lèi)干細胞的道德使用，保護捐贈者的權利，以及干細胞療法的安全性和有效性。遵守這些法規不僅是法律要求，也是維護干細胞研究完整性和可信度的基石。

結論

過(guò)去二十年對hESC的探索開(kāi)辟了醫學(xué)科學(xué)的新領(lǐng)域，特別是在再生醫學(xué)和細胞療法領(lǐng)域。這一具有里程碑意義的發(fā)現和隨后的發(fā)展為理解和治療從遺傳性疾病到退行性疾病等多種疾病帶來(lái)了巨大的潛力。

展望未來(lái)，hESC研究領(lǐng)域前景廣闊。隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對干細胞能力的更深入了解，我們正處于革命性醫學(xué)突破的邊緣。然而，前進(jìn)的道路必須恪守道德原則、合規性和公眾參與。通過(guò)堅持這些標準，科學(xué)界可以確保以尊重人類(lèi)價(jià)值觀(guān)并為人類(lèi)健康和福祉做出積極貢獻的方式實(shí)現hESC研究的益處。

總之，hESC研究代表了科學(xué)創(chuàng )新、倫理反思和監管審慎。隨著(zhù)我們在這一領(lǐng)域的不斷進(jìn)步，必須保持平衡的方法，促進(jìn)科學(xué)發(fā)現，同時(shí)遵守道德義務(wù)和監管要求。hESC研究的未來(lái)雖然充滿(mǎn)希望，但取決于我們應對這些復雜和多方面挑戰的集體能力。

參考資料：Park SJ, Kim YY, Han JY, Kim SW, Kim H, Ku SY. Advancements in Human Embryonic Stem Cell Research: Clinical Applications and Ethical Issues. Tissue Eng Regen Med. 2024 Apr;21(3):379-394. doi: 10.1007/s13770-024-00627-3. Epub 2024 Mar 19. PMID: 38502279; PMCID: PMC10987435.

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