近年來(lái)，美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校在《springer Link》上發(fā)表一篇關(guān)于人類(lèi)間充質(zhì)干細胞療法治療卵巢早衰的新方法，報道中顯示間充質(zhì)干細胞療法可作為用于激活卵巢皮質(zhì)中剩余的原始卵泡以恢復生殖潛力的新方法。

美國伊利諾伊大學(xué)：干細胞療法成為治療卵巢早衰的新方法

卵巢早衰 (POI) 是一種以40歲之前卵巢功能喪失為特征的疾病。臨床表現為高促性腺激素性性腺機能減退狀態(tài)，誘發(fā)原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕和雌激素缺乏的跡象。

POI的發(fā)病率因年齡而異，到35歲時(shí)，每250名女性中就有1名發(fā)病，到40歲時(shí)，每100名女性中就有1名發(fā)病。診斷依據是促卵泡激素水平升高（>25IU/L）兩次，間隔1個(gè)月，同時(shí)雌二醇水平降低（<50pg/mL）和40 歲以下女性閉經(jīng)至少4個(gè)月。當診斷POI以排除潛在病因時(shí)，評估是必要的。很多時(shí)候，POI是醫源性的，由手術(shù)、化學(xué)療法或放射療法引起。自發(fā)性POI的其他病因包括 Turner綜合征或Turner馬賽克變體、脆性X綜合征和自身免疫性疾病。在許多情況下，病因仍然未知。

無(wú)論是在POI的情況下，還是在自發(fā)絕經(jīng)的情況下，卵巢皮質(zhì)中仍然存在少量原始卵泡。由于不發(fā)達國家和發(fā)達國家的生育延遲，許多婦女在未完成生育的情況下發(fā)生POI或進(jìn)入更年期。對于這些女性來(lái)說(shuō)，如果她們沒(méi)有在生命早期儲存卵母細胞或胚胎，建立家庭的唯一選擇是使用捐贈的卵母細胞或收養，這會(huì )帶來(lái)巨大的成本、心理影響和道德挑戰。

此外，在某些宗教團體或社會(huì )中，他們可能會(huì )被勸阻甚至禁止。對于患有POI的女性，廣泛的研究集中在如何招募她們剩余的卵泡、激活它們并發(fā)揮她們的生殖潛力。這篇綜述描述了目前為實(shí)現這一目標而采取的各種干細胞治療方法。

干細胞療法治療卵巢早衰

干細胞是獨特的多能細胞，具有在適當條件下分化成任何細胞類(lèi)型的能力。研究人員研究了它們作為新卵泡單位前體的潛在用途，或者它們是否可用于激活卵巢皮質(zhì)中剩余的原始卵泡以恢復生殖潛力（表1和表2）。

羊膜干細胞

羊膜是覆蓋發(fā)育中的胚胎并將其保持在羊水中的膜。它被認為是一種廢物，通常在交貨后被丟棄；然而，人類(lèi)羊膜干細胞 (hAMSC) 可以從該膜中分離出來(lái)。

hAMSC已被證明具有自動(dòng)再生能力，具有多種分化能力，并提供與其他多能間充質(zhì)干細胞 (MSC) 相似的抗炎作用。hAMSC分泌人生長(cháng)因子、胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、生長(cháng)分化因子-9（GDF-9）、白血病抑制因子（LIF）和其他干細胞因子，大多數具有組織愈合特性。

劉等人證明在POI誘導的小鼠中移植hAMSC會(huì )降低炎性細胞因子，表明組織損傷的解決。這些小鼠還表現出雌激素增加和FSH 減少，證實(shí)卵巢功能恢復導致成功懷孕。

臍帶干細胞

臍帶是MSC的另一個(gè)豐富來(lái)源；臍帶間充質(zhì)干細胞 (UCMSC) 是多能、非造血祖細胞，可分化成多種細胞系。

穆罕默德等人表明將UCMSC給藥到化療誘導的POI小鼠的卵巢中可恢復卵巢功能和生育潛力。治療后，FSH水平顯著(zhù)下降，血清AMH升高水平，恢復排卵和懷孕，然后分娩幼崽。因此，在POI 小鼠中用UCMSC治療解決了卵巢的內分泌和外分泌功能。

楊等人證明UCMSC的生殖效應可能是由于卵巢血管生成增加，促進(jìn)顆粒細胞增殖和卵泡生長(cháng)發(fā)育。

胎盤(pán)源干細胞

與其他類(lèi)型的干細胞相比，人胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (hPMSC) 很容易獲得。這些多能和非造血祖細胞具有高分化和增殖潛力。

尹等人證明通過(guò)調節T細胞靜脈內應用hPMSC在自身免疫介導的POI小鼠中恢復卵巢功能。他們觀(guān)察到細胞因子的產(chǎn)生增加，例如轉化生長(cháng)因子β（TGF-β），它抑制炎癥并有助于卵巢功能的恢復。他們還注意到干擾素γ (IFN-γ) 的同時(shí)減少，干擾素抑制排卵并促進(jìn)卵泡閉鎖。hPMSC治療兩周后，發(fā)情周期數增加，雌激素產(chǎn)生增加，同時(shí)FSH減少，從而證實(shí)卵巢內分泌功能恢復。此外，他們描述了hPMSC移植后小鼠的血流量增加和顆粒細胞凋亡減少。

人類(lèi)經(jīng)血干細胞

月經(jīng)源性干細胞 (MenSC) 顯示出與其他間充質(zhì)干細胞相似的多能性和高度增殖性特征。MenSC表達MSC標記并在體外生長(cháng)并粘附在培養表面上。

王等人。證明靜脈注射MenSC可以通過(guò)刺激細胞增殖來(lái)修復卵巢損傷并改善卵巢功能。

脂肪干細胞

脂肪來(lái)源的干細胞 (ASC) 很容易大量收獲。它們可以從手臂、大腿或腹部的皮下脂肪組織中獲得，因為這些區域往往有更多的脂肪細胞。

馬沙耶基等人對9名女性進(jìn)行腹部組織脂肪干細胞分離，分離 ASC后，經(jīng)陰道注射細胞；然而，由于技術(shù)困難，他們對2名患者進(jìn)行了腹腔鏡移植。共有4名患者表現出月經(jīng)周期恢復，4名患者FSH水平下降。這種方法似乎是一種可行、安全和創(chuàng )新的POI治療方法，盡管文獻中報道的研究很少。需要更多的基礎和人體研究來(lái)更好地了解ASC治療POI的臨床適用性。

骨髓干細胞

骨髓干細胞（BMSC）是一種免疫原性低的成體干細胞。與其他干細胞相似，它們具有增殖和多能潛能，并且在適當的條件下，它們分化成骨、軟骨和脂肪細胞。此外，BMSC易于在體外分離和生長(cháng)。它們在增強內源性細胞功能和調節免疫反應方面的作用使它們成為修復組織損傷的理想藥物。

古普塔等人發(fā)表了一篇病例報告，其中一名圍絕經(jīng)期婦女在 BMSC移植后8周成功懷孕。

在一項針對30名POI女性的研究中，Gabr等人給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF），然后分離自體BMSC，在腹腔鏡引導下注入卵巢動(dòng)脈。他們報告了一次成功懷孕和86.7%接受治療的女性的荷爾蒙水平總體改善。18名女性發(fā)生了自發(fā)排卵，而3名女性接受了體外受精。

Herraiz等人報道了他們對一組15名卵巢反應較差的女性進(jìn)行的研究，這些女性接受了10mg/kg/天的G-CSF皮下給藥5天，以促進(jìn)干細胞動(dòng)員到外周血，然后通過(guò)單采術(shù)收集干細胞。外周血中通過(guò)CD34評估的循環(huán)干細胞水平≥10個(gè)細胞/μL。細胞通過(guò)動(dòng)脈內導管插入卵巢動(dòng)脈，導致81.3%女性的卵泡計數提高，妊娠率提高 33.3%，5例妊娠和3例活產(chǎn)。與其他類(lèi)型的干細胞類(lèi)似，BMSC 或BMSC分泌組可用于治療POI顯著(zhù)的結果已在人類(lèi)身上得到證實(shí)，我們相信這些結果可能會(huì )給未來(lái)的許多患者帶來(lái)希望。然而，需要更大規模的臨床試驗來(lái)證實(shí)這些發(fā)現。

通過(guò)以上這些實(shí)驗，我們可以明確得知：采用干細胞移植的方式，可以修復卵巢，用于治療卵巢早衰安全有效。同時(shí)也可改善更年期癥狀，逆轉女性衰老。干細胞技術(shù)將為卵巢早衰患者帶來(lái)生育希望，為提高生育力貢獻重要力量。

參考資料：

Ulin, M., Cetin, E., Hobeika, E. et al. Human Mesenchymal Stem Cell Therapy and Other Novel Treatment Approaches for Premature Ovarian Insufficiency. Reprod. Sci. 28, 1688–1696 (2021). https://doi.org/10.1007/s43032-021-00528-z.

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