干細胞治療的安全性是一個(gè)復雜且多維度的問(wèn)題，涉及到治療的長(cháng)期效果、潛在風(fēng)險以及個(gè)體差異等多個(gè)方面。隨著(zhù)現代醫學(xué)的迅猛發(fā)展，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 對一系列疾病的治療適用性引起了越來(lái)越多的關(guān)注。為此證明干細胞治療疾病的安全性顯得尤為重要！

靜脈注射間充質(zhì)干細胞是安全的嗎？一項包含2504名受試者的研究給出了答案！

近期，期刊雜志《Medicine and Pharmacology》發(fā)表了一篇關(guān)于“系統性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的”的研究綜述。

該研究旨在評估2,504名接受MSC治療（平均劑量1.49±0.75億個(gè)細胞）的患者（年齡54.09±11.65歲）的平均無(wú)重大不良心腦血管事件 (MACCE) 期，這些患者因各種適應癥接受MSC治療（超過(guò)三分之二[n=1,700, 67.89%] 接受MSC治療作為抗衰老治療），并評估該群體中MACCE發(fā)展的潛在風(fēng)險因素。

綜述表明干細胞療法在大量人群中是安全的，并且重大不良心腦血管事件發(fā)生率較低。

間充質(zhì)干細胞的特性表明臨床應用具有巨大潛力

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種成體干細胞^[1]，具有自我更新、免疫調節和多線(xiàn)分化的潛能。干細胞的潛在治療適用性已在一系列疾病中得到經(jīng)驗性研究，如急性心肌梗死^[2]、炎癥性腸病^[3]、創(chuàng )傷性脊髓損傷^[4]、糖尿病^[5]和老年虛弱^[6,7]。間充質(zhì)干細胞的有益作用被認為不僅是通過(guò)移植和分化產(chǎn)生的，而且還通過(guò)分泌對其他細胞產(chǎn)生有益作用的生物活性細胞產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細胞的營(yíng)養活性包括抗纖維化、免疫調節、抗凋亡、趨化性、神經(jīng)源性和血管生成特性^[1]。

最近一篇文章指出，截至2023年4月，盡管全球已有1120項間充質(zhì)干細胞療法的注冊臨床試驗，但只有12種間充質(zhì)干細胞療法獲得了監管機構的商業(yè)應用批準^[8]。將有前景的間充質(zhì)干細胞療法臨床前研究結果轉化為臨床試驗結果，然后再應用于臨床的過(guò)程中存在著(zhù)公認的挑戰^[8]，但間充質(zhì)干細胞療法在改變多種疾病治療方面的巨大潛力為全球醫學(xué)界和科學(xué)界帶來(lái)了巨大的希望。

糖尿病、高血壓、高脂血癥等生活方式相關(guān)疾病會(huì )損害大血管內皮，導致重大不良心腦血管事件 (MACCE) 的發(fā)生，最終導致死亡^[9,10]。盡管動(dòng)物研究已經(jīng)表明靜脈注射干細胞可促進(jìn)血管內皮再生^[11]，但臨床研究證實(shí)，人體靜脈注射可使大血管再生到有臨床意義的程度，從而降低長(cháng)期并發(fā)癥和死亡率。據我們所知，尚無(wú)大型臨床研究評估過(guò)接受MSC治療的各種適應癥患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險因素。

本研究旨在評估接受間充質(zhì)干細胞治療的各種適應癥患者群體中平均無(wú)MACCE期和發(fā)生MACCE的潛在風(fēng)險因素。

檢驗系統性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的方法

研究設計和倫理批準：在這項單中心、觀(guān)察性、回顧性隊列研究中，所有患者在接受干細胞治療前均獲得了書(shū)面知情同意書(shū)。本研究根據《赫爾辛基宣言》進(jìn)行，并經(jīng)本機構機構審查委員會(huì )批準。

研究人群：研究對象包括2014年10月28日至2023年12月18日期間首次接受靜脈脂肪間充質(zhì)干細胞治療的所有成年患者。

治療：對于接受多次注射的患者，注射日期從第一次注射開(kāi)始計算。每個(gè)患者接受的間充質(zhì)干細胞劑量不固定，范圍從1億到20億個(gè)細胞，大多數患者接受10億或20億個(gè)細胞。劑量決定基于醫生的診斷。

每劑間充質(zhì)干細胞均以單次靜脈注射的方式給藥，不分次給藥。將培養的MSC溶解于200mL0.9％生理鹽水中，在門(mén)診治療室靜脈注射。間充質(zhì)干細胞給藥總時(shí)間約為1小時(shí)。治療在30分鐘后結束，之后醫務(wù)人員監測患者身體狀況是否有異常，并確認沒(méi)有生命體征異?；蚱渌惓?。給藥后第二天通過(guò)電話(huà)等方式進(jìn)行監測，以檢查急性期并發(fā)癥。

隨訪(fǎng)：臨床隨訪(fǎng)包括醫療記錄審查、電話(huà)、電子郵件對話(huà)以及對患者、患者家人和護理人員進(jìn)行問(wèn)卷調查。

主要研究目的：研究的主要目的是隨訪(fǎng)期間的MACCE發(fā)生率，定義為全因死亡率和非致命性心肌梗死（MI）/非致命性中風(fēng)的綜合。次要終點(diǎn)包括發(fā)燒、頭暈、失眠、瘙癢和惡心等輕微副作用的發(fā)生。

系統性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的結果

研究人群：研究人群特征總結于表1中。本研究納入了2014年10月至2023年12月期間在日本某醫療機構接受靜脈注射干細胞的2,504名患者。

患者平均年齡為54.09±11.65歲。2504名患者中，1,276名（50.96%）為女性，1,225名（48.92%）為男性；三名（0.12%）患者的性別詳細信息缺失。該組共接受靜脈注射間充質(zhì)干細胞4,431劑，每位參與者接受的平均干細胞劑量為14.9±7.5億個(gè)細胞。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為15.88±26.85個(gè)月。

患者的國籍分布如下：72％（n=1,802）為中國人，16％（n=402）為越南人，6％（n=152）為日本人，6％（n=148）為其他人種，幾乎全部來(lái)自東亞或東南亞。

統計分析：MSC治療的適應癥各不相同（表1），但超過(guò)三分之二（n=1,700，67.89%）接受MSC治療作為抗衰老療法，其中712人接受了隨訪(fǎng)。

在平均112個(gè)月的觀(guān)察期內，共有5例重大不良心腦血管事件和死亡（標準誤差=0.435；表2和圖1），包括4例死亡（1例死于2019冠狀病毒病相關(guān)肺炎，1例死于無(wú)關(guān)事件，1例死于自然原因[老齡]，1例死于中風(fēng)）和1例非致命性中風(fēng)。這意味著(zhù)隨訪(fǎng)期間的MACCE發(fā)生率為0.20%。在單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析中，對年齡、性別和MSC劑量的分析顯示，只有年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)（表3）。

具體而言，年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風(fēng)險增加1.124。在包含相同三個(gè)變量的多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析中，年齡仍然與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)（表4和圖2），即年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風(fēng)險增加1.127。性別和間充質(zhì)干細胞劑量在多變量分析中仍然不顯著(zhù)。

進(jìn)行了受試者工作特征 (ROC) 分析，以評估年齡、MSC劑量和無(wú)重大不良心腦血管事件持續時(shí)間等變量中的哪些有助于MACCE狀態(tài)的分類(lèi)（事件與無(wú)事件；圖3）。年齡和無(wú)重大不良心腦血管事件持續時(shí)間對于分類(lèi)重大不良心腦血管事件狀態(tài)非常有用，曲線(xiàn)下面積 (AUC) 值分別為0.895和0.759。

不良反應：大多數接受MSC治療的患者（n=2484，99.2%）沒(méi)有出現任何不良反應（表1）。最常見(jiàn)的不良反應是失眠（n=10，0.4%），其次是月經(jīng)紊亂（n=4，0.16%）和頭暈（n=2，0.08%）。重要的是，這些不良反應都不是嚴重的。

系統性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的討論

這項大型回顧性研究納入了2,504名接受MSC治療以治療各種不同癥狀的患者，結果表明干細胞治療是安全的，并且在平均超過(guò)9年的隨訪(fǎng)期內，發(fā)生重大不良心臟和腦血管事件的風(fēng)險非常低。多變量分析顯示，年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)，ROC曲線(xiàn)的AUC分析表明，年齡和無(wú)重大不良心腦血管事件持續時(shí)間是重大不良心腦血管事件狀態(tài)的重要預測因素。性別和MSC劑量均與重大不良心腦血管事件風(fēng)險無(wú)關(guān)。不良事件發(fā)生率低（n=20/2504，0.8%），報告的不良事件均不嚴重。

人們對使用MSC療法治療多種疾病以及治療衰老虛弱癥產(chǎn)生了濃厚興趣。炎癥在與衰老相關(guān)的虛弱癥的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用，在這種情況下被稱(chēng)為“炎癥衰老”^[12]。已知炎癥會(huì )加速與衰老相關(guān)的疾病，包括構成重大不良心腦血管事件的心血管和腦血管疾病^[12]。

一項對患有虛弱癥的患者進(jìn)行靜脈注射人類(lèi)同種異體MSCs的II期試驗的證據發(fā)現，這種治療是安全的，可以改善身體機能以及炎癥生物標志物，包括血清腫瘤壞死因子α水平^[13]。在當前的研究中，超過(guò)三分之二的參與者接受了MSC療法作為抗衰老療法，這有望成為MSC療法改善全球健康狀況的一種應用。

間充質(zhì)干細胞治療是安全的依據

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療的安全性依據主要來(lái)自以下幾個(gè)方面的研究和證據：

1. 免疫原性和免疫調節特性：間充質(zhì)干細胞被認為不具有免疫原性，無(wú)需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內。它們的作用機制基于其免疫調節特性和免疫抑制活性，能夠抑制免疫系統不同細胞的增殖和活化。

2. 臨床試驗結果：多項臨床試驗表明，體外培養的人類(lèi)間充質(zhì)干細胞不易受到不良變化的影響。加拿大的一個(gè)小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗，在對36項研究進(jìn)行分析后，他們發(fā)現MSC的使用與致瘤潛力之間沒(méi)有關(guān)系，并且沒(méi)有報道該療法的嚴重副作用。

3. 長(cháng)期安全性研究：Karussis等人研究了MSC治療的安全性和影響，在一項持續25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，沒(méi)有觀(guān)察到治療造成的嚴重不良反應。此外，20名患者在移植后1年接受了檢查，MRI結果沒(méi)有顯示任何令人不安的變化。

4. 基因組穩定性：科學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細胞在控制良好的條件下，其基因組穩定性高，很少發(fā)生遺傳變異，從而降低了惡性轉化的風(fēng)險。法國13個(gè)科研單位的研究指出，盡管MSCs在體外培養過(guò)程中可能會(huì )出現染色體異常，但這些異常并不會(huì )導致腫瘤的形成。

5. 長(cháng)期臨床數據：15年間共包含3546名受試者的62項隨機臨床試驗證明，MSC給藥在不同人群中是安全的。除了短暫發(fā)熱、給藥部位不良事件、失眠和便秘外，未發(fā)現嚴重安全事件。

6. 綜述和薈萃分析：2021年發(fā)表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上的薈萃分析，回顧了過(guò)去15年里臨床應用間充質(zhì)干細胞療法對患者產(chǎn)生的影響，以分析間充質(zhì)干細胞的安全性問(wèn)題，得出結論MSC給藥在不同人群中是安全的。

7. 個(gè)體化治療方案：患者年齡、疾病狀態(tài)和免疫系統狀況等個(gè)體差異可能影響MSCs的治療效果和安全性，因此，定制個(gè)性化治療方案顯得尤為重要。

總之，我們的研究表明，干細胞療法對大量人群來(lái)說(shuō)是安全的，并且與主要心臟和腦血管事件發(fā)生率較低有關(guān)。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機研究，以證實(shí)MSC療法與安慰劑相比，在年齡和心血管風(fēng)險匹配的對照組中可減少重大不良心腦血管事件事件。

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