慢性腎臟病 (CKD) 影響約10%的普通人群，導致心血管并發(fā)癥導致生活質(zhì)量惡化和過(guò)早死亡。一方面，慢性腎功能不全是由于高血壓、糖尿病或腎結石等常見(jiàn)疾病的持續隱匿性腎臟損傷和瘢痕形成，幸運的是，各種形式的慢性腎小球腎炎并不常見(jiàn)。

另一方面，由于缺血、感染、自身免疫反應或放射造影劑或藥物等毒素等損傷，CKD會(huì )因急性腎損傷 (AKI) 事件而引發(fā)或加重。藥物預防或減輕慢性腎功能衰竭的可能性?xún)H限于控制心血管危險因素（通常不是最佳的），避免潛在的腎毒素（通常是不可行的），或盡可能對AKI進(jìn)行因果治療（效率不一且并發(fā)癥頻繁）。鑒于其他領(lǐng)域的醫學(xué)進(jìn)步，這種治療選擇的短缺引起了患者及其醫生的挫敗感，這是可以理解的?；诟杉毎寞煼赡軙?huì )導致腎臟疾病治療的預期突破。

間充質(zhì)干細胞移植技術(shù)在腎臟疾病中的潛在應用

間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病中的潛在應用主要利用它們的分泌能力，旨在增強AKI環(huán)境中的自然再生過(guò)程，從更大膽的角度來(lái)看，甚至在CKD中誘導此類(lèi)過(guò)程。

另一方面，間充質(zhì)干細胞可用于在體外培養腎細胞以替代受損的天然細胞。在這種情況下，盡管技術(shù)復雜，但仍應考慮培養隨后植入的腎臟碎片（類(lèi)器官）。第三，利用間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性，可以在治療炎癥性腎病（如原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎）或預防移植腎排斥方面發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細胞對腎移植后的免疫調節

IRI是腎移植的固有因素，在移植圍移植期表現為移植功能延遲。間充質(zhì)干細胞在這種情況下的治療潛力還與可能的免疫抑制作用有關(guān)，這可能會(huì )增加藥物預防移植排斥反應的有效性。盡管應用方案不同，但動(dòng)物研究和對人類(lèi)的稀少觀(guān)察鼓勵在腎移植患者中使用間充質(zhì)干細胞的療法。

在另一項初步研究中，來(lái)自中國的作者在六名受者的再灌注期間和腎移植后一個(gè)月內將供體來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細胞注入移植腎動(dòng)脈中。這使得他克莫司的劑量減少了約50%，并且在觀(guān)察的12個(gè)月內沒(méi)有出現排斥反應。

荷蘭研究人員研究了間充質(zhì)干細胞在移植后晚期的免疫抑制功效，他們將自體骨髓間充質(zhì)干細胞應用于移植后6個(gè)月出現亞臨床排斥或移植腎病組織學(xué)進(jìn)展的六名腎移植受者。兩次靜脈輸注106每個(gè)細胞/公斤體重，在一周的間隔內，在移植后12個(gè)月消除了腎小管周?chē)募毎?，并且患者的血液?jiǎn)魏思毎奶卣魇求w外復制減少。

在迄今為止進(jìn)行的最大規模臨床試驗中，105名中國腎移植受者在移植物再灌注時(shí)接受了自體間充質(zhì)干細胞，兩周后再次接受了自體MSC，以代替抗IL-2受體抗體。這種免疫抑制的誘導與移植后第一個(gè)月更快的器官再生、較低的細胞排斥率（7.6%vs. 對照組的21.6%）及其在6個(gè)月隨訪(fǎng)中的溫和過(guò)程有關(guān)。

間充質(zhì)干細胞移植后對原發(fā)性腎小球腎炎的免疫調節

炎癥性腎小球病構成了間充質(zhì)干細胞潛在臨床應用的另一個(gè)領(lǐng)域。少數進(jìn)行的實(shí)驗研究表明它們對這些疾病的進(jìn)程有益。例如，在膜增殖性腎小球腎炎的動(dòng)物模型中，靜脈輸注同種異體胎兒間充質(zhì)干細胞可降低腎小球促炎細胞因子的表達，減少單核細胞浸潤、系膜增生、結締組織基質(zhì)的合成和蛋白尿。

來(lái)自意大利的兩份病例報告描述了間充質(zhì)干細胞在人類(lèi)患者原發(fā)性腎小球腎炎中的應用。

在第一個(gè)案例中，一名13歲男孩在移植后的第二天經(jīng)歷了腎移植物中局灶節段性腎小球硬化癥的復發(fā)。用利妥昔單抗加強免疫抑制治療并沒(méi)有帶來(lái)緩解，患者每周接受一次血漿置換，這只是暫時(shí)減少了蛋白尿量。因此，移植后第 7個(gè)月，患者接受了兩次靜脈輸注異體骨髓間充質(zhì)干細胞（1×10⁶細胞/kg體重），再過(guò)3個(gè)月和7個(gè)月后重復。在第一次輸注后的22個(gè)月隨訪(fǎng)中，蛋白尿保持穩定，無(wú)需進(jìn)行血漿置換，血漿表皮GF和TGFα濃度降低，血清肌酐在0.9mg/dL左右振蕩。

第二種情況，自體骨髓間充質(zhì)干細胞（1.5×10^6-73歲pANCA陽(yáng)性急進(jìn)性腎小球腎炎患者靜脈注射類(lèi)固醇和環(huán)磷酰胺治療無(wú)效，因嚴重口腔念珠菌病停用利妥昔單抗。間充質(zhì)干細胞給藥7天后，血清肌酐從7.8降至2.2mg/dL，伴有尿沉渣正?；?、pANCA滴度顯著(zhù)降低、血清細胞因子濃度降低以及調節血液中的T細胞。MSC輸注在8個(gè)月后重復，由于疾病復發(fā)的效率相似（血清肌酐1.9mg/dL），在接下來(lái)的11個(gè)月觀(guān)察中，患者狀況良好，不需要任何治療。

間充質(zhì)干細胞移植后對狼瘡性腎炎的免疫調節

系統性紅斑狼瘡是一種多系統疾病，大約60%的病例涉及腎臟。由于標準的免疫抑制治療在嚴重增殖性狼瘡腎炎患者中大多不足，因此基于細胞的治療因其免疫調節特性而成為一種有前途的替代方案。迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多關(guān)于在狼瘡腎炎治療中使用MSC移植的臨床前研究，在蛋白尿和腎組織病理學(xué)方面給出了大多數積極的結果。

間充質(zhì)干細胞的療法越來(lái)越多地用于中國狼瘡性腎炎患者，并且在臨床緩解或血液Treg/Th17平衡方面通常具有良好的結果。然而，仍然缺乏隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

2017年，鄧等人提出了一項隨機臨床研究，比較標準免疫抑制治療共同給藥人臍帶間充質(zhì)干細胞（共兩次靜脈注射2×108個(gè)細胞） 。主要終點(diǎn)是腎炎的緩解（部分和完全緩解），定義為在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中血清肌酐、尿紅細胞和蛋白尿的特定值。

間充質(zhì)干細胞治療組75%的患者和安慰劑組83%的患者出現緩解。蛋白尿的減少是相當的，兩組之間的血清肌酐水平?jīng)]有顯著(zhù)差異。在次要終點(diǎn)（臨床癥狀評分、補體濃度、抗dsDNA抗體和ANA滴度、死亡和開(kāi)始永久性透析或腎移植）方面，也沒(méi)有觀(guān)察到顯著(zhù)差異，試驗提前終止。

關(guān)于間充質(zhì)干細胞在狼瘡性腎炎中的應用的最新報告來(lái)自西班牙，并表明細胞在最嚴重的情況下的功效。3名表現出IV級活動(dòng)性增殖性狼瘡腎炎的患者接受了異體骨髓間充質(zhì)干細胞（9×107細胞靜脈內輸注）在疾病惡化。間充質(zhì)干細胞輸注一周后，在所有患者中觀(guān)察到蛋白尿顯著(zhù)減少，并在整個(gè)9個(gè)月的隨訪(fǎng)過(guò)程中保持不變。注意到兩名患者的完全臨床癥狀緩解和第三名患者的疾病輕度活動(dòng)部分緩解，并要求在此類(lèi)患者中進(jìn)行隨機對照試驗。

間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病腎病的潛力

糖尿病腎損傷（DN）是糖尿病慢性微血管副反應之一，由此導致腎小球的硬化（腎臟纖維化）。已成為末期腎衰竭的主要原因，死亡率風(fēng)險較高，威脅患者的生命健康。

腎小球微炎癥參與了糖尿病腎病的發(fā)病機制，盡管它不是標準免疫抑制治療的目標，因為其強度小且此類(lèi)治療可能出現代謝并發(fā)癥。

近年來(lái)研究表明干細胞療法對腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復的作用，干細胞因具有減輕炎癥反應、再生胰島β細胞/腎細胞、修復腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應用于糖尿病腎病的研究中。

干細胞治療糖尿病腎病的積極修復作用

1.向腎組織細胞分化：干細胞有高度的自我復制能力，具有較強的可塑性，特定微環(huán)境下能多向分化。

2.調節炎細胞浸潤：慢性炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，而間充質(zhì)干細胞能夠通過(guò)改善全身和腎臟局部炎癥來(lái)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展

3.抗纖維化：糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質(zhì)轉化過(guò)程中腎細胞表型的促纖維化改變有關(guān)。干細胞降低促纖維化分子的表達水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達明減少，細胞外基質(zhì)沉積減少，顯著(zhù)改善腎臟纖維化。

2019年，共有2項干細胞療法修復糖尿病腎損傷的臨床備案項目通過(guò)國家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進(jìn)入了臨床試驗階段。

結論

所發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病中的應用的綜述顯示了 AKI、腎移植和糖尿病或狼瘡腎病領(lǐng)域實(shí)驗研究的最大進(jìn)展。表2）。

大多數結果表明，間充質(zhì)干細胞釋放的因子在低度炎癥環(huán)境（如糖尿病腎小球?。┗蝾A防/減輕發(fā)展中的炎癥損傷（如預處理預期的缺血性AKI、缺血性或中毒性腎小管損傷的早期治療或在腎移植物植入之前/同時(shí)給藥）。間充質(zhì)干細胞分泌組在已確定的腎臟炎癥或損傷環(huán)境中的功效（如IRI后給藥）似乎不太一致。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細胞在多種腎臟疾病的治療發(fā)揮了作用，這也為腎臟疾病的治療打開(kāi)了全新的思路。未來(lái)，隨著(zhù)臨床研究的進(jìn)一步開(kāi)展，干細胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Bochon B, Kozubska M, Suryga?a G, Witkowska A, Ku?niewicz R, Grzeszczak W, Wystrychowski G. Mesenchymal Stem Cells-Potential Applications in Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2019 May 18;20(10):2462. doi: 10.3390/ijms20102462. PMID: 31109047; PMCID: PMC6566143.

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