脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的疾病，使患者殘疾，并構成全球健康負擔的相當大比例。根據一項全球合作的研究，2016年全球有 93萬(wàn)例新病例和2704萬(wàn)例SCI流行病例。不幸的是，在中國，流行病學(xué)數據不足且區域分散。中國不同地區的SCI發(fā)病率范圍為百萬(wàn)分之2370萬(wàn)至百萬(wàn)分之60（后者在北京）。SCI患者在精神上、身體上和經(jīng)濟上都遭受痛苦。在加拿大，創(chuàng )傷性SCI患者的不完全截癱經(jīng)濟成本為150萬(wàn)美元，完全四肢癱瘓為300萬(wàn)美元。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷修復中的作用及應用

管理脊髓損傷很困難，主要是由于其復雜的病理生理學(xué)和破壞性結果。SCI的病理生理學(xué)可分為兩個(gè)階段。初級階段是指對脊髓的初始物理創(chuàng )傷，直接破壞血液脊髓屏障。這會(huì )導致出血、水腫和對局部結構（例如神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、血管和細胞膜）的損傷。隨后的第二階段，由炎癥引起，是指延遲的組織破壞，包括血管功能障礙、缺血、水腫、電解質(zhì)轉移、興奮性毒性、炎癥、自由基損傷和細胞凋亡。雖然常駐神經(jīng)干細胞 (NSC) 可能在SCI的再生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但損傷脊髓的內源性修復仍然有限且知之甚少。結果，脊髓的正常功能喪失并且難以恢復。

目前對SCI的管理主要集中在減輕繼發(fā)性損傷和恢復急性和亞急性期的正常神經(jīng)功能。主要治療方法包括藥物神經(jīng)保護、早期手術(shù)抑制和穩定以及增加動(dòng)脈壓。其他選擇，例如細胞移植療法（有或沒(méi)有支架）正在積極探索中，尚未應用于臨床實(shí)踐。目前，SCI的有效臨床管理仍然有限，患者繼續在生理、精神和經(jīng)濟上遭受痛苦。

近年來(lái)，研究人員仍在努力尋找有效的SCI修復療法。干細胞的移植療法被認為是有前景的，其中主要選擇包括間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞 (ESCs) 和誘導多能干細胞 (iPSCs) 。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷修復中的作用及應用

與其他來(lái)源的干細胞相比，神經(jīng)干細胞的獨特之處在于其命運向神經(jīng)譜系的分化受限。這使神經(jīng)干細胞具有治療多種神經(jīng)系統疾病的潛力，包括神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病以及脊髓損傷。神經(jīng)干細胞是產(chǎn)生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系的多能細胞，使其成為脊髓損傷修復的合適候選者。盡管治療結果因許多因素而異，但有證據支持神經(jīng)干細胞對脊髓損傷修復的積極功效。

因此，我們認為神經(jīng)干細胞具有相當大的修復脊髓損傷潛力。有許多研究側重于神經(jīng)干細胞的各個(gè)方面，包括生成神經(jīng)干細胞的方法、神經(jīng)干細胞的可能修復機制、臨床前研究以及使用神經(jīng)干細胞驗證療法的臨床試驗。盡管如此，需要進(jìn)行綜合審查，以更廣泛地討論神經(jīng)干細胞移植如何幫助脊髓損傷修復。

我們將首先說(shuō)明神經(jīng)干細胞的內源性和外源性來(lái)源。然后，我們將解釋神經(jīng)干細胞移植治療潛力和促進(jìn)脊髓損傷修復的機制。接下來(lái)，將總結和討論近年來(lái)利用神經(jīng)干細胞潛力的主要臨床前策略和臨床應用，重點(diǎn)是策略設計和結果。

神經(jīng)干細胞的來(lái)源

神經(jīng)干細胞是可以自我更新并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的多能干細胞。這些特征是神經(jīng)干細胞的基本特性，無(wú)論它們是內源性的還是外源性的。在這篇綜述中，考慮到SCI是這篇綜述的主題，內源性神經(jīng)干細胞是指位于受損脊髓中的那些。另一方面，外源性神經(jīng)干細胞是指在受傷脊髓外制備的神經(jīng)干細胞。

脊髓內源性神經(jīng)干細胞：脊髓中的內源性神經(jīng)干細胞可由SCI觸發(fā)。這些因此增殖，遷移到病變部位，并分化成更多數量的星形膠質(zhì)細胞和更少數量的少突膠質(zhì)細胞，從而形成膠質(zhì)瘢痕。內源性神經(jīng)干細胞在SCI期間也發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養作用并維持組織完整性。

外源性神經(jīng)干細胞：外源性神經(jīng)干細胞在受傷的脊髓外收獲，便于細胞移植治療。與內源性神經(jīng)干細胞一樣，這些細胞具有相似的特征：自我更新、增殖和分化成多個(gè)神經(jīng)外胚層譜系。

可以使用各種方法制備外源性神經(jīng)干細胞。它們首先是從胚胎/胎兒中樞神經(jīng)系統組織中提取的，其方案和治療效果已經(jīng)成熟。然而，倫理問(wèn)題限制了這些類(lèi)型的神經(jīng)干細胞的應用。iPSC衍生的NSC和iNSC是NSC的替代來(lái)源，允許從體細胞制備神經(jīng)干細胞。生產(chǎn)的便利和倫理問(wèn)題的避免使這些神經(jīng)干細胞充滿(mǎn)希望。嗅黏膜和ENS是提取神經(jīng)干細胞的新來(lái)源；這些技術(shù)為自體移植提供了機會(huì )。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷中的治療潛力

神經(jīng)干細胞具有多種有利于SCI修復的治療潛力。根據SCI修復的過(guò)程，神經(jīng)干細胞可以首先調節炎癥和免疫微環(huán)境，使巨噬細胞極化為抗炎M2型。然后神經(jīng)干細胞可以分泌生長(cháng)因子來(lái)支持運動(dòng)和感覺(jué)軸突的生長(cháng)。此外，它們可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，作為SCI修復的細胞來(lái)源。偏向神經(jīng)干細胞的分化命運可能有助于減少SCI修復中形成的膠質(zhì)疤痕。神經(jīng)干細胞還可以在SCI修復過(guò)程中增加髓鞘形成，可能通過(guò)分化為少突膠質(zhì)細胞。

炎癥微環(huán)境的調節：SCI的炎癥微環(huán)境與神經(jīng)干細胞之間存在相互作用。盡管仍有許多謎團，但神經(jīng)干細胞對炎癥和免疫微環(huán)境的調節可能是SCI修復的一個(gè)有希望的目標。一項體外共培養研究表明，神經(jīng)干細胞可以誘導巨噬細胞極化為M2型，依賴(lài)于白細胞介素 (IL)-4。與促炎M1巨噬細胞相比，M2巨噬細胞被認為具有抗炎和修復作用。

神經(jīng)營(yíng)養因子的分泌：神經(jīng)干細胞可以自然分泌神經(jīng)營(yíng)養因子，包括膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）、神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）和胰島素樣生長(cháng)因子（IGF）-1。這些因素支持受損脊髓的軸突生長(cháng)和血管生長(cháng)，促進(jìn)SCI修復。

分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系：神經(jīng)干細胞可以分化成多個(gè)細胞譜系，這是一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)；大量研究集中在為NSC遷移、增殖和/或分化創(chuàng )造有利的微環(huán)境。在體內，內源性NSC主要分化為星形膠質(zhì)細胞，促進(jìn)膠質(zhì)瘢痕形成并阻礙神經(jīng)再生。因此，一方面，星形膠質(zhì)細胞分化的阻斷可能有助于SCI修復。

此外，神經(jīng)干細胞的神經(jīng)元分化是另一種優(yōu)選的分化命運，為重建脊髓損傷部位的神經(jīng)回路奠定了基礎。

促進(jìn)髓鞘形成：神經(jīng)干細胞可以增加受損脊髓的髓鞘形成，可能通過(guò)遷移到囊腔和分化為少突膠質(zhì)細胞。脫髓鞘發(fā)生在SCI期間，并由于絕緣損失而損害電子信號傳導。研究表明，來(lái)自神經(jīng)干細胞的分化少突膠質(zhì)細胞會(huì )增加局部髓鞘形成，從而促進(jìn)傳導，從而有利于SCI修復。

神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷治療中的應用

臨床案例：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究

我們測試了人脊髓源性神經(jīng)干細胞 (NSI-566) 移植治療慢性脊髓損傷 (SCI) 的可行性和安全性。

在這項臨床試驗中，四名患有T2-T12 SCI的受試者接受了包括移除脊柱器械、椎板切除術(shù)和硬腦膜切開(kāi)術(shù)的治療，隨后是六次中線(xiàn)雙側立體定向NSI-566細胞注射。

所有受試者都很好地耐受了該程序，并且迄今為止沒(méi)有嚴重的不良事件（移植后18-27個(gè)月）。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動(dòng)和感覺(jué)評分檢測到一到兩個(gè)神經(jīng)系統改善水平。我們的結果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，并且在三個(gè)受試者中潛在功效的早期跡象需要在劑量遞增研究中進(jìn)一步探索NSI-566細胞。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗匯總

表格1列出迄今為止完成或終止的神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗。與更豐富的臨床前試驗相比，研究神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷修復的臨床試驗很少。這些試驗都使用了類(lèi)似的移植方法，將人類(lèi)神經(jīng)干細胞注射到髓內空間。

至于安全性結果，入組的參與者都很好地耐受了移植手術(shù)。與未接受移植治療的SCI患者相比，人類(lèi)NSC的移植與嚴重不良神經(jīng)系統影響和并發(fā)癥的風(fēng)險無(wú)關(guān)。至于次要結果，如美國脊髓損傷協(xié)會(huì )損傷量表 (AIS) 等級變化和其他神經(jīng)系統評估，見(jiàn)證了一些適度的改善。這些結果為神經(jīng)干細胞移植療法帶來(lái)了廣闊的前景。

因此，雖然不能確定神經(jīng)干細胞移植對脊髓損傷的治療效果，但可以初步得出結論，這種移植策略耐受性良好且相對安全。

未來(lái)展望

首先，出于倫理和功效考慮，直接誘導的NSC和iPSC衍生的神經(jīng)干細胞優(yōu)于來(lái)自胚胎組織的更常用的神經(jīng)干細胞。iNSC和iPSC衍生的NSC特別適用于需要大量NSC的情況，例如在臨床試驗中。雖然iPSC技術(shù)比誘導技術(shù)更受歡迎，但允許體細胞直接轉化的第二代重編程提供了一種更快、更安全且更具成本效益的方法來(lái)制備N(xiāo)SC（即iNSC）。然而，關(guān)于iNSCs和iPSC衍生的NSCs治療SCI的安全性問(wèn)題仍有待解決。該領(lǐng)域需要抑制腫瘤形成的創(chuàng )新策略。此外，在SCI修復中實(shí)施此類(lèi)策略的修復效果需要進(jìn)一步驗證。

其次，需要對脊髓中的NSC進(jìn)行分化控制。目前的結果表明，移植的NSC主要分化為星形膠質(zhì)細胞，而不是神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞；這限制了NSC的再生作用。更詳細地了解SCI的病理生理學(xué)和 NSCs的分化機制可能有助于策略設計以實(shí)現NSCs的受控分化。NSCs可以分化成并補充在SCI中受損的細胞。

第三， NSC功效的體內評估需要改進(jìn)。雖然天然脊髓的結構和功能很復雜，但目前的體內評估主要限于免疫組織化學(xué)檢查和運動(dòng)功能評估。此類(lèi)評估僅提供對SCI修復效果的粗略了解。由于評估方法的限制，其他方面，例如感覺(jué)和自主恢復，被故意忽略。因此，需要進(jìn)行更徹底的評估，以更好地了解基于NSC的策略的功效?？梢栽O計新的策略來(lái)直接改善修復不良的功能。

總之，神經(jīng)干細胞是脊髓損傷細胞移植治療的重要組成部分。它們的治療潛力為神經(jīng)干細胞的療法奠定了基礎。在臨床前測試中設計了許多策略，并取得了可喜的結果。然而，需要更多的工作來(lái)實(shí)現完全康復并轉化為臨床進(jìn)展。

希望隨著(zhù)醫學(xué)的進(jìn)步，在不久的將來(lái)，脊髓損傷患者的治療不再僅依賴(lài)于支持性護理，而是能有更多科學(xué)性的治療手段，為處于絕望邊緣的患者帶來(lái)新生！

參考資料：Guo W, Zhang X, Zhai J, Xue J. The roles and applications of neural stem cells in spinal cord injury repair. Front Bioeng Biotechnol. 2022 Aug 29;10:966866. doi: 10.3389/fbioe.2022.966866. PMID: 36105599; PMCID: PMC9465243.

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。