在過(guò)去15年中，神經(jīng)干細胞 (NSC) 引起了科學(xué)界和商業(yè)界的極大興趣。鑒于其可塑性，即能夠在神經(jīng)系統內外發(fā)展成不同的表型，具有幾乎無(wú)限的自我更新能力、釋放營(yíng)養和免疫調節因子的能力以及利用時(shí)間和空間動(dòng)態(tài)的能力，NSC已被提議用于：(i) 神經(jīng)毒性測試；(ii) 治療中樞神經(jīng)系統疾病的細胞療法；(iii) 神經(jīng)組織工程和修復；(iv) 藥物靶標驗證和測試；(v) 個(gè)性化醫療。此外，鑒于人們對開(kāi)發(fā)針對神經(jīng)退行性疾病的細胞療法的興趣日益濃厚，最近在從人類(lèi)誘導多能干細胞開(kāi)發(fā) NSC 方面取得的進(jìn)展產(chǎn)生了內源性NSC的類(lèi)似物。

從靜息到激活：神經(jīng)干細胞可塑性重塑退行性腦病治療范式

在此，我們將回顧神經(jīng)干細胞領(lǐng)域新興概念和技術(shù)主題的當前理解，例如神經(jīng)干細胞的可塑性特征、治療應用、神經(jīng)干細胞領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步充分發(fā)揮其治療可塑性、利用治療可塑性的利與弊^[1]。

總的來(lái)說(shuō)，這些方面有助于進(jìn)一步闡明NSC的可塑性，從而更好地挖掘這些細胞的潛力，未來(lái)可能為大腦治療提供新的策略。

什么是神經(jīng)干細胞？神經(jīng)干細胞的特點(diǎn)、意義及應用前景

神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，能夠分化為神經(jīng)系統的主要細胞類(lèi)型 —— 神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。它們在神經(jīng)系統的發(fā)育、功能維持及損傷修復中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。

核心特點(diǎn)

• 自我更新：通過(guò)分裂產(chǎn)生新的神經(jīng)干細胞，維持自身數量穩定。
• 多向分化：在特定條件下可分化為神經(jīng)元（傳遞信號）或膠質(zhì)細胞（支持神經(jīng)元功能）。

存在部位：

• 胚胎期：廣泛分布于神經(jīng)管，負責構建大腦和脊髓。
• 成年后：主要存在于海馬齒狀回、腦室下區等腦區，參與學(xué)習、記憶及神經(jīng)修復。

功能與意義

• 發(fā)育階段：構建復雜的神經(jīng)系統結構。
• 成年階段：參與神經(jīng)可塑性（如學(xué)習記憶）和損傷修復（如中風(fēng)后的神經(jīng)再生）。
• 疾病研究：為帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供潛在治療途徑。

應用前景

• 再生醫學(xué)：通過(guò)移植神經(jīng)干細胞替代受損細胞，修復脊髓損傷或腦部病變。
• 藥物篩選：利用干細胞模型研究藥物對神經(jīng)系統的作用機制。
• 疾病建模：模擬神經(jīng)發(fā)育疾?。ㄈ缱蚤]癥），探索病理機制。

神經(jīng)干細胞的可塑性特征

神經(jīng)前體細胞（NPCs）憑借其固有的干細胞特性，展現出多種可塑性特征。我們已提及它們的雙重分裂能力（對稱(chēng)與非對稱(chēng)分裂）、在微環(huán)境中長(cháng)期靜息后激活/增殖分化的能力、區域差異性，以及感知環(huán)境和促進(jìn)神經(jīng)生化變化的能力。大腦本質(zhì)上是一個(gè)“不可再生器官”，腦細胞隨年齡增長(cháng)逐漸死亡，但神經(jīng)干細胞為中樞神經(jīng)系統（CNS）提供了根據內在需求和環(huán)境變化進(jìn)行結構與功能重組的能力。盡管存在增殖與分化現象，內源性成年神經(jīng)干細胞是否真正具備長(cháng)期自我更新能力仍存爭議。

神經(jīng)干細胞可塑性的核心特征

增殖與分化動(dòng)態(tài)平衡

• 雙重分裂模式（對稱(chēng)/非對稱(chēng)），微環(huán)境依賴(lài)性激活。
• 成年腦內NSCs數量有限，再生能力隨年齡下降。

譜系分化爭議

• 體外三系分化潛能，體內譜系限制顯著(zhù)（神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞傾向）。
• 微環(huán)境信號（如Notch、Wnt）與表觀(guān)遺傳調控共同決定分化命運。

病理修復潛力與局限

• 卒中后神經(jīng)再生效率極低（僅0.2%神經(jīng)元替代），需聯(lián)合干預策略。
• SVZ對退行性病變更敏感，但增殖反應強于SGZ（人類(lèi)特異性）。

突觸重塑與治療策略

• 神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF、NT-3）介導突觸可塑性，但病理條件下效果不足。
• 工程化干細胞（如過(guò)表達NT-3）或支架材料可增強移植療效。

年齡依賴(lài)性衰退：神經(jīng)再生能力在圍產(chǎn)期最強，成年后顯著(zhù)降低，提示干預需盡早。

工程化改造干細胞可提升療效。例如，過(guò)表達NT-3可優(yōu)化移植微環(huán)境，促進(jìn)NSCs存活與分化。表觀(guān)遺傳調控在NPCs響應環(huán)境信號中起核心作用，且依賴(lài)其發(fā)育階段。此外，NPCs與支架材料的交互能力（如脊髓損傷治療中）進(jìn)一步拓展了其可塑性應用。

神經(jīng)干細胞的可塑性治療疾病的機制與應用

利用其可塑性，NPC 已被提議用于（i）神經(jīng)毒性測試、（ii）治療中樞神經(jīng)系統疾病的細胞療法、（iii）神經(jīng)組織工程和修復、（iv）藥物靶點(diǎn)驗證和測試，以及（v）個(gè)性化醫療。

NPC 無(wú)疑在 CNS 組織修復中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，其固有的可塑性使其通過(guò)兩種作用模式 (MoA)L 細胞替代和旁觀(guān)者效應在神經(jīng)系統疾病方面具有治療潛力。

神經(jīng)干細胞的可塑性治療疾病的機制

細胞替代的潛力：至于細胞替換，NPC原則上是一種適合治療神經(jīng)退行性和細胞丟失普遍存在的疾病的策略，這不僅是因為它們介導細胞替換，還因為它們可以重建和/或支持病理過(guò)程中丟失的神經(jīng)膠質(zhì)功能連接。這種方法幾十年前就已進(jìn)行過(guò)測試，例如將胎兒NSC移植到帕金森病患者體內，以及最近將hiPSC衍生的皮質(zhì)前體移植到阿爾茨海默病小鼠模型中。

除了這一證據之外，NPC可能通過(guò)直接細胞替換的替代機制保護CNS，這意味著(zhù)NPC與駐留神經(jīng)細胞和免疫細胞相互作用。事實(shí)上，移植的NPC更可能發(fā)揮免疫調節或神經(jīng)保護功能，通過(guò)旁分泌和內分泌機制（旁觀(guān)者效應）調節星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和炎癥血源細胞的病理過(guò)程反應。

旁分泌效應的核心作用：NPCs通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、GDNF）和免疫調節分子，間接促進(jìn)內源性修復。這一機制在炎癥相關(guān)疾?。ㄈ?MS、中風(fēng)）中尤為重要，可減少瘢痕形成并增強宿主細胞存活?；?“分泌組” 的無(wú)細胞療法雖具潛力，但需明確環(huán)境信號對分泌因子的調控機制，目前原位移植仍為更優(yōu)選擇。

免疫調節功能的治療價(jià)值：NPCs具有免疫抑制特性，可抑制T細胞增殖和樹(shù)突狀細胞活化，緩解EAE等炎癥模型的癥狀。其趨化性使其靶向炎癥部位，通過(guò)與宿主免疫細胞互作發(fā)揮作用。然而，移植時(shí)機和途徑需精準控制，以避免免疫排斥并最大化療效。早期移植可利用損傷后組織修復的窗口期，增強治療效果。

下面詳細介紹了NPC細胞替換和一些疾病的旁觀(guān)者效應的例子。

神經(jīng)干細胞移植治療缺血性中風(fēng)

干細胞移植是利用各種來(lái)源的神經(jīng)干細胞移植治療中風(fēng)的一種有價(jià)值的治療策略。人類(lèi)ESC衍生的NPC在腦缺血后被植入嚙齒動(dòng)物體內，并且表現出神經(jīng)分化和功能恢復改善。此外，移植和植入的NSC可以：

• 減少移植物附近的細胞死亡和炎癥并促進(jìn)血管生成；
• 促進(jìn)嚙齒動(dòng)物、靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)腦室下和海馬亞顆粒區內源性NSC的增殖和神經(jīng)元分化；
• 在受損腦內移植后仍存活并分化為成熟神經(jīng)元，整合到宿主神經(jīng)回路中，以促進(jìn)中風(fēng)后形態(tài)和電生理恢復，盡管要晚幾個(gè)月。

外源性NPC臨床應用的一個(gè)關(guān)鍵方面是給藥途徑，可以是：

• 腦實(shí)質(zhì)內，即將細胞懸浮液直接注射到靠近損傷部位；這種方法使移植患者的運動(dòng)和認知能力得到改善；
• 血管內，這種方法在有限數量的試驗中使用，因為它更適合間充質(zhì)干細胞。雖然可以注射更多的細胞，但不幸的是，大多數細胞不會(huì )遷移到大腦。

由于在臨床前卒中模型中，NSC移植能夠促進(jìn)內源性NSC的增殖和內源性神經(jīng)母細胞向受損腦區遷移，并在那里分化為成熟的神經(jīng)元，因此，激活內源性NPC來(lái)重塑缺血性損傷后的神經(jīng)組織也被視為一種治療策略，因為它不需要移植外源性細胞，可以避免引入外源性病原體以及增強中樞神經(jīng)系統免疫監視、炎癥反應和組織排斥的附帶風(fēng)險，也可以避免政治和倫理問(wèn)題。從這個(gè)角度來(lái)看，使用表皮生長(cháng)因子 (EGF) 和成纖維細胞生長(cháng)因子 (FGF) 等生長(cháng)因子治療卒中可促進(jìn)內源性NPC的募集和海馬回路的再生，從而恢復缺血后的突觸功能。

由于大多數中風(fēng)患者年齡較大，因此在人類(lèi)中風(fēng)中使用來(lái)自iPSC的NSC的方案實(shí)施起來(lái)有些復雜，因此很難有效地從老年受試者中生成可用于進(jìn)行自體移植的iPSC。此外，盡管它們在某些中風(fēng)模型中顯示出療效，但來(lái)自老年患者的iPSC 是否有利于中風(fēng)后功能恢復仍存在疑問(wèn)。

2016年，一項針對中風(fēng)患者的I期研究已經(jīng)開(kāi)展，該研究使用源自轉基因人類(lèi)胎兒神經(jīng)上皮的CTX0E03或ReN001細胞系 (ReNeuron)。c-mycERT AM 技術(shù)用于驅動(dòng)他莫昔芬 (4-OHT)（在培養條件下）下雌激素受體的表達，以控制細胞增殖。細胞分裂確實(shí)被阻止，通過(guò)從培養基中去除他莫昔芬和生長(cháng)因子，誘導細胞分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系。

共招募了11名男性；他們未接受任何免疫抑制治療，并接受了2年的隨訪(fǎng)。雖然沒(méi)有記錄到免疫學(xué)或嚴重不良反應，但觀(guān)察到不同運動(dòng)量表的適度改善[NIHSS、Barthel指數、手臂和腿部的Ashworth痙攣量表以及生活質(zhì)量和健康狀況問(wèn)卷、EuroQoL五維度 (EQ-5D)]。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷 (SCI)

盡管病理學(xué)很復雜，但NPC也得到了深入研究，并被提議作為治療創(chuàng )傷性脊髓損傷的一種策略。

NPC有可能重新填充嚴重受傷的脊髓，但它們的存活和重建神經(jīng)組織和神經(jīng)連接的能力仍然受到實(shí)質(zhì)損失和高毒性環(huán)境的限制。此外，原發(fā)性病變部位的中心會(huì )迅速壞死，因此NPC可能需要細胞外骨架來(lái)支持存活和引導組織重組。生物材料代表了對細胞的合適支持，取代了細胞外基質(zhì)以利于細胞存活、分化、血管重建以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內皮細胞在組織中的重新定植。

此外，可以生產(chǎn)的復雜仿生材料可以引導軸突生長(cháng)，恢復長(cháng)距離連接。這一創(chuàng )新領(lǐng)域肯定需要更多的臨床前研究。再生化合物、生物材料和組織以及細胞移植已用于SCI，以增強神經(jīng)突生長(cháng)和促進(jìn)組織再生。事實(shí)上，已經(jīng)對由可生物降解共聚物制成的三維高孔隙度“支架”進(jìn)行了測試，并將其與NPC一起植入病變部位，以促進(jìn)供體細胞存活、遷移、分化、功能性結構修復和神經(jīng)回路激活。

最近有報道稱(chēng)，NPC介導的功能恢復可能依賴(lài)于少突膠質(zhì)細胞分化。盡管NPC已在SCI臨床前模型中進(jìn)行了相當廣泛的測試，但患者的病情改善仍然有限。

2014年，啟動(dòng)了一項臨床試驗，以評估直接重編程自體 NSC (drNSC) 在亞急性和慢性SCI患者中的安全性和潛力（俄羅斯聯(lián)邦醫學(xué)和生物局聯(lián)邦研究臨床中心，NCT02326662）。使用獲得專(zhuān)利的重編程無(wú)異種混合物，從患者的骨髓細胞 (BMC) 生成直接重編程NSC。植入再生基質(zhì) (RMx) 后，將移植物直接注射到病變附近的脊髓白質(zhì)和灰質(zhì)中。

雖然該研究提供的樣本量極其有限（n=5），但經(jīng)過(guò)6-9個(gè)月的隨訪(fǎng)，沒(méi)有出現與干預相關(guān)的并發(fā)癥或副作用，并且所有患者的神經(jīng)系統狀態(tài)均有所改善。

2019年，日本Okano團隊開(kāi)始了一項使用同種異體iPSC衍生的NPC的人體臨床研究。

因為自體移植在成本、質(zhì)量測試、安全問(wèn)題和時(shí)間方面與自體移植不相容。

總體而言，臨床試驗表明 SCI 患者的情況有所改善。更重要的是，這些試驗沒(méi)有顯示出重大的安全問(wèn)題，然而，巴爾格里斯特大學(xué)醫院進(jìn)行的臨床試驗表明，停止免疫抑制后可能會(huì )出現并發(fā)癥。

因為自體移植在成本、質(zhì)量測試、安全問(wèn)題和時(shí)間方面與自體移植不相容。出于這些原因，自體iPSC衍生的NSC是修復受損脊髓最有希望的細胞來(lái)源。

總結：NSC是一種很有前途的SCI修復治療方法。NSC可以分化和替換丟失的神經(jīng)組織，并分泌可以保護或再生組織的神經(jīng)營(yíng)養因子。

神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病

NSC可以通過(guò)三種不同的途徑輸送：靜脈內、腦實(shí)質(zhì)內或通過(guò)腰椎穿刺注射到腦室內。臨床前數據表明，通過(guò)腦實(shí)質(zhì)內輸送，NSC會(huì )在組織特異性疾病因素的驅動(dòng)下沿胼胝體遷移和擴散。

通過(guò)靜脈注射，NPC穿過(guò)發(fā)炎的血腦屏障，到達多發(fā)性硬化癥 (EAE) 動(dòng)物模型中中樞神經(jīng)系統的脫髓鞘區域并引發(fā)治療作用，盡管NPC也可以在全身范圍內發(fā)揮其旁觀(guān)者免疫調節作用。NPC能夠遷移并利用其旁觀(guān)者效應，是多發(fā)性硬化癥等多灶性原發(fā)性炎癥疾病的有效治療工具。

目前，MS背景下的臨床前結果已經(jīng)轉化為臨床，使用胎兒 NPC (?NCT03269071?) 對原發(fā)性進(jìn)展型MS患者進(jìn)行治療。 fNPC目前也被用作其他神經(jīng)退行性疾病的治療選擇，并且針對帕金森病、ALS、腫瘤和各種??兒科疾?。ㄎ磮蟮溃┑壬窠?jīng)退行性疾病的多項臨床試驗正在進(jìn)行中。

表1總結了clinicaltrials.gov上使用關(guān)鍵詞“神經(jīng)干細胞”和“神經(jīng)祖細胞”選定的正在進(jìn)行的非兒科臨床試驗。clinicaltrial.gov上已注冊了約30項關(guān)于NSC移植的報告臨床試驗。

疾病	標題	試驗階段	患者數?	年齡	隨訪(fǎng)（月）	細胞類(lèi)型	給藥部位和方式	贊助	NCT 編號	地位
年齡相關(guān)性黃斑變性	人類(lèi)中樞神經(jīng)系統干細胞（HuCNS-SC）在老年性黃斑變性（AMD）中的研究	第 1 階段 第 2 階段	15	>50	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	視網(wǎng)膜下腔（注射）	干細胞公司	NCT01632527	完全的
肌萎縮側索硬化癥	肌萎縮側索硬化癥 (hNSCALS) 的人類(lèi)神經(jīng)干細胞移植	第 1 階段	18	20–75	三十六	人類(lèi)胎兒神經(jīng)干細胞	腰椎（手術(shù)裝置）	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特爾尼, 意大利	NCT01640067	完全的
肌萎縮側索硬化癥	CNS10-NPC-GDNF 用于治療 ALS	第 1 階段	18	>18	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腰椎（立體定向裝置）	西達斯西奈醫療中心	NCT02943850	活躍，不招募
肌萎縮側索硬化癥	人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的劑量遞增和安全性研究	第 2 階段	18	>18	24	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	脊髓（注射）	Neuralstem 公司	NCT01730716	未知狀態(tài)
肌萎縮側索硬化癥	人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥 (ALS)	第 1 階段	18	>18	四十八	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腰椎（手術(shù)植入）	Neuralstem 公司	NCT01348451	未知狀態(tài)
腦腫瘤	基因改造神經(jīng)干細胞、氟胞嘧啶和亞葉酸鈣治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者	第 1 階段	18	>18	always	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	顱內	希望之城醫療中心	NCT02015819	活躍，不招募
腦腫瘤	口服 5-氟胞嘧啶和表達大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶的轉基因神經(jīng)干細胞治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的可行性試點(diǎn)研究	第 1 階段	15	>13	always	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	減瘤開(kāi)顱手術(shù)	希望之城醫療中心	NCT01172964	完全的
腦腫瘤	基于神經(jīng)干細胞的病毒治療新診斷惡性膠質(zhì)瘤	第 1 階段	三十六	>18	不適用	誘導神經(jīng)干細胞	顱內	西北大學(xué)	NCT03072134	招聘
腦腫瘤	表達羧酸酯酶的同種異體神經(jīng)干細胞和鹽酸伊立替康治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者	第 1 階段	53	18–69	180	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	顱內	希望之城醫療中心	NCT02192359	招聘
缺血性中風(fēng)	干細胞治療中風(fēng) II 期療效的試點(diǎn)研究 (PISCES-II)	第 2 階段	23	>40	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腦內	瑞諾隆有限公司	NCT02117635	完全的
缺血性中風(fēng)	腦內移植神經(jīng)干細胞治療缺血性中風(fēng)	第 1 階段	18	30–65	24	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	顱內注射	蘇州諾瑞干細胞生物制藥有限公司	NCT03296618	活躍，不招募
缺血性中風(fēng)	缺血性中風(fēng)的神經(jīng)干細胞研究（PISCES III）	第 2 階段	110	35–75	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	立體定向注射	瑞諾隆有限公司	NCT03629275	招聘
缺血性中風(fēng)	iNSC干預腦出血性卒中的臨床研究	第一階段早期	12	30–65	12	誘導神經(jīng)干細胞	腦內移植	艾萊夫醫療科技有限公司	NCT03725865	尚未招募
帕金森病	評估人類(lèi)神經(jīng)干細胞對帕金森病患者 (hNSCPD) 的安全性和有效性的研究	第 2 階段 第 3 階段	12	35–70	6	人類(lèi)胎兒干細胞	鼻腔注射	蘇州大學(xué)附屬第二醫院	NCT03128450	未知狀態(tài)
帕金森病	評估帕金森病患者神經(jīng)干細胞安全性的研究	第 1 階段	12	30–70	12	誘導神經(jīng)干細胞	腦內注射至紋狀體和黑質(zhì)	細胞治療公司	NCT02452723	活躍，不招募
帕金森病	自體神經(jīng)干細胞治療帕金森病的研究	第一階段早期	10	18–60	12	誘導神經(jīng)干細胞	不適用	艾萊夫醫療科技有限公司	NCT03815071	尚未招募
帕金森病	神經(jīng)干細胞衍生的神經(jīng)元移植治療帕金森病	第 1 階段 第 2 階段	12	35–85	6	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	基底神經(jīng)節	神經(jīng)世代	NCT03309514	尚未招募
帕金森病	人類(lèi)胚胎干細胞來(lái)源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	第 1 階段 第 2 階段	50	50–80	12	人類(lèi)胚胎干細胞衍生的神經(jīng)前體細胞	紋狀體內注射	中國科學(xué)院	NCT03119636	招聘
佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD)	對先天性佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 患者進(jìn)行人類(lèi)干細胞移植的長(cháng)期隨訪(fǎng)研究	第 1 階段	4	兒童、成人、老年人	4	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腦	干細胞公司	NCT01391637	完全的
外周動(dòng)脈疾病	CTX 細胞對下肢缺血患者的安全性試驗	第 1 階段	5	>50	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腓腸肌	瑞諾隆有限公司	NCT01916369	完全的
進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥	多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)干細胞移植 (STEMS)	第 1 階段	12	18–55	24	人類(lèi)胎兒神經(jīng)干細胞	鞘內	IRCCS 圣拉斐爾	NCT03269071	受邀報名
繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥	人類(lèi)神經(jīng)干細胞注射對繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥 (NSC-SPMS) 患者的安全性研究	第 1 階段	24	18–60	12	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	腦室內	索利沃德拉索弗倫扎之家 IRCCS	NCT03282760	活躍，不招募
脊髓損傷	NeuroRegen 支架與干細胞結合修復慢性脊髓損傷	第 1 階段 第 2 階段	三十	18–65	24	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	脊髓（注射）	中國科學(xué)院	NCT02688049	受邀報名
脊髓損傷	脊髓創(chuàng )傷患者移植人類(lèi)中樞神經(jīng)系統干細胞 (HuCNS-SC) 的長(cháng)期隨訪(fǎng)	不適用	12	18–65	不適用	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	脊髓髓內移植	干細胞公司	NCT01725880	已終止
脊髓損傷	人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷（SCI）的安全性研究	第 1 階段	8	18–65	54	人類(lèi)神經(jīng)干細胞，脊髓來(lái)源	不適用	Neuralstem 公司	NCT01772810	招聘
脊髓損傷	胸段脊髓損傷患者中人類(lèi)中樞神經(jīng)系統干細胞（HuCNS-SC）的研究	第 1 階段 第 2 階段	12	18–60	四十八	人類(lèi)神經(jīng)干細胞	髓內移植	干細胞公司	NCT01321333	完全的

NSC的治療可塑性已在神經(jīng)組織工程和修復的特定背景下得到利用。生成自體NPC的安全技術(shù)（iPSC技術(shù)和體細胞直接重編程）的開(kāi)發(fā)為再生領(lǐng)域開(kāi)辟了新的治療機會(huì )。特別是，直接重編程的神經(jīng)前體細胞 (drNPC) 不具有免疫原性，與誘導性多能干細胞和胚胎干細胞相比，具有穩定的基因組和最小的惡性轉化風(fēng)險，同時(shí)表現出自我更新和多能性。

為了提高NSC和類(lèi)似物的治療潛力，一項對70多項臨床前研究的薈萃分析顯示，將細胞與工程化微型支架聯(lián)合治療可改善脊髓運動(dòng)功能，且組織工程化結構的移植效果優(yōu)于單獨使用懸浮細胞。

同樣，最近也有人測試了一種“液體基質(zhì)”策略，該策略基于富血小板血漿 (PRP) 衍生的水凝膠，該凝膠置于固體各向異性復合支架上，該支架使用蜘蛛拖絲蛋白的重組類(lèi)似物混合物制備，可顯著(zhù)刺激增殖和神經(jīng)元分化。此外，自組裝肽 (SAP) 已被用于生成水凝膠，以支持人類(lèi)NSC在體外、3D環(huán)境下分化為神經(jīng)元，并測試其在大鼠脊髓損傷中的神經(jīng)再生潛力。此外，石墨烯復合材料已得到優(yōu)化，可促進(jìn)人類(lèi)NSC分化并提高導電性和電活性，這是一種用于周?chē)窠?jīng)恢復的有用策略。

最后，NSC的治療可塑性也可用于藥物靶標驗證和測試。事實(shí)上，原代細胞具有最佳的生理相關(guān)性，但它們的可用性、擴增和可重復性有限，對于某些疾病，它們根本無(wú)法獲得。相比之下，干細胞可以長(cháng)時(shí)間繁殖，可以冷凍保存，并且可以在體外分化成特定譜系以模擬特定疾病。

神經(jīng)干細胞領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步充分發(fā)揮其治療可塑性

干細胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)步有助于增強其治療效果。例如，最近提出了通過(guò)過(guò)度表達編碼具有旁觀(guān)者潛力的蛋白質(zhì)的關(guān)鍵基因進(jìn)行基因治療（基因治療）。該策略已應用于外源性NSC，以獲得NGF和BDNF等重要生長(cháng)因子。事實(shí)上，表達NGF的成人人類(lèi)嗅球神經(jīng)干/祖細胞增加了其增殖和少突膠質(zhì)細胞分化潛力，而表達BDNF的ESC衍生NPC表現出增強的神經(jīng)元和紋狀體體內分化，并被證明對亨廷頓氏病有用。

同樣，表達BDNF的PSA-NCAM神經(jīng)祖細胞的移植對小鼠脊髓損傷模型具有治療作用，而表達 BDNF 的胚胎大鼠 NSC 刺激了突觸蛋白表達并促進(jìn)了大鼠創(chuàng )傷性腦損傷模型中的功能恢復。值得注意的是，腫瘤形成完全不存在。過(guò)表達 GDNF 反而對中風(fēng)有效。該策略不僅應用于生長(cháng)因子，還應用于轉錄因子，例如Nurr1，它是多巴胺能神經(jīng)元胚胎分化的關(guān)鍵基因。

同樣，重組腺相關(guān)病毒rAAVr3.45-IL10感染的人類(lèi)NSC（HFT13）已被移植，以評估其在缺血性損傷中的潛力。過(guò)表達的IL10具有免疫調節作用，并加速神經(jīng)功能缺損的恢復和腦梗塞體積的減少。

使用CRISPR/Cas9基因組編輯的工程策略正在應用于NSC，以將目的基因精確插入人類(lèi)和小鼠AAVS1和Rosa26的安全港基因座中，對神經(jīng)發(fā)育轉錄因子基因進(jìn)行雙等位基因敲除，以及敲入標簽和熒光報告基因。

最近，使用Cas9對多個(gè)基因座進(jìn)行基因靶向，對多種神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統損傷（包括溶酶體貯積癥）顯示出巨大希望?；蚪M編輯領(lǐng)域正在開(kāi)發(fā)更復雜的技術(shù)進(jìn)步。利用CRISPR/Cas9對具有確定治療潛力并具有時(shí)空控制的基因進(jìn)行研究，可能進(jìn)一步利用 NPC 的治療可塑性（圖1）。

將NPC移植到合適的臨床前神經(jīng)退行性炎癥和脫髓鞘疾病模型（中風(fēng)、佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 或多發(fā)性硬化癥）中，從病理組織中回收細胞，然后進(jìn)行測序，可以識別發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵分子。此外，可以對NPC進(jìn)行工程改造，以增強治療靶點(diǎn)的臨時(shí)表達并挽救大腦健康的表型。

利用神經(jīng)干細胞的可塑性治療的利與弊

1. 神經(jīng)干細胞移植治療可塑性的核心優(yōu)勢

神經(jīng)可塑性的調控為對抗神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。┘靶迯湍X損傷提供了革命性策略。通過(guò)干預腦室下區（SVZ）與紋狀體的生化交互，可調節與神經(jīng)退行相關(guān)的異常行為（如強迫癥）。例如，海馬齒狀回（DG）的神經(jīng)發(fā)生障礙與抑郁癥相關(guān)，而抗抑郁藥通過(guò)促進(jìn)新生神經(jīng)元生成起效。此外，成年后仍可通過(guò)重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（“用進(jìn)廢退”原則）延緩衰老相關(guān)的認知衰退，為終身學(xué)習與腦功能維持開(kāi)辟新路徑。

2. 神經(jīng)干細胞移植治療可塑性的劣勢

2. 過(guò)度可塑性的潛在風(fēng)險

盡管可塑性是修復基礎，但腦功能需平衡穩定與動(dòng)態(tài)變化。過(guò)度干預可能導致病理后果：

• 因子過(guò)量危害：抗炎因子TGFβ2的持續高表達可能誘發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤；
• 功能紊亂：極端可塑性（如學(xué)者綜合征的超強記憶）與自閉癥譜系行為異常相關(guān)，提示失控的可塑性可能引發(fā)神經(jīng)環(huán)路混亂；
• 精準調控需求：需開(kāi)發(fā)環(huán)境信號響應的分子工具，實(shí)現時(shí)空與劑量可控的干預。

3. 內源性NSCs的臨床應用瓶頸

成年中樞神經(jīng)系統的內源性神經(jīng)干細胞（NSCs）存在顯著(zhù)局限：

• 數量與增殖受限：僅分布于特定區域（如SVZ、SGZ），增殖能力隨年齡下降；
• 體外擴增難題：貼壁培養雖可維持干性標志物（Nestin、Sox2），但神經(jīng)球異質(zhì)性強，且懸浮培養易導致功能異常；
• 安全性悖論：有限的增殖能力雖降低致瘤風(fēng)險，但也制約大規模治療應用。

盡管如此，與其他類(lèi)型的干細胞相比，NSC仍然是神經(jīng)系統疾病的最佳解決方案，因為不僅可以通過(guò)間接的旁分泌作用促進(jìn)恢復，還可以通過(guò)直接的神經(jīng)細胞替換來(lái)促進(jìn)恢復，而其他發(fā)育來(lái)源的干細胞來(lái)源則不支持這種功能，導致后者無(wú)法在CNS中正確分化（圖2）。

NSC既來(lái)源于生理環(huán)境，也來(lái)源于體外操作。它們的治療潛力可以通過(guò)不同的策略加以利用，如圖所示。

結論

神經(jīng)干細胞及其潛力的發(fā)現使功能性細胞替代領(lǐng)域重新煥發(fā)活力，由于大多數 NSC 移植研究未顯示腫瘤形成，因此與腫瘤形成風(fēng)險相關(guān)的擔憂(yōu)得到了緩解。NSC是一種很有前途的神經(jīng)退行性疾病治療方法。它們可以分化和替換丟失的神經(jīng)組織，并分泌可以保護或再生的神經(jīng)營(yíng)養因子。

盡管如此，仍需要進(jìn)一步研究以量化劑量和給藥時(shí)間，并確定最有前途的細胞 NSC 來(lái)源，同時(shí)考慮聯(lián)合療法以使 NSC/NPC接近藥理處方。

參考資料：Ottoboni L, von Wunster B, Martino G. Therapeutic Plasticity of Neural Stem Cells. Front Neurol. 2020 Mar 20;11:148. doi: 10.3389/fneur.2020.00148. PMID: 32265815; PMCID: PMC7100551.

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