腎臟病是全球性的公共衛生問(wèn)題，目前，全世界有約8.5億人患有腎臟疾病，而我國慢性腎病（CKD）患者達1.2億多人，我國成人慢性腎臟病患病率高達10.8%，且致殘致死率增速位居慢性病之首，而知曉率僅為12.5%。

腎病是一種不可逆轉的疾病，大部分腎病患者需要依賴(lài)和接受長(cháng)期藥物治療來(lái)控制和延緩病情。因此，臨床上急需尋找更有效地干預腎病，促進(jìn)腎組織修復的治療手段。

干細胞是目前再生醫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，是當今生物醫學(xué)研究中最激動(dòng)人心的研究領(lǐng)域，是最具應用前景的前沿學(xué)科。干細胞在腎病領(lǐng)域中也越來(lái)越受到醫學(xué)界重視。

上期內容我們講到干細胞和細胞外囊泡在原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎中的治療作用。

這期內容我們主要闡述什么是原發(fā)性腎小球腎炎、繼發(fā)性腎炎，干細胞移植技術(shù)在腎小球腎炎中的臨床研究進(jìn)展。

如何區分原發(fā)、繼發(fā)性腎炎？干細胞移植治療腎病的新策略

腎小球腎炎又稱(chēng)為腎炎綜合癥，是常見(jiàn)的腎臟病。

由于各種不同原因，發(fā)生于雙側腎臟腎小球的臨床表現，往往會(huì )比較重，腎小球腎炎共同的表現，就是水腫，蛋白尿，血尿，高血壓，尿量減少或者無(wú)尿，腎功能正?；蛘呦陆?。

腎小球腎炎，實(shí)際上是一組疾病，病因各有不同，部分病因不清楚，一般來(lái)說(shuō)可能是跟遺傳，感染，免疫代謝，腫瘤等因素有關(guān)的。

針對病因進(jìn)行分類(lèi)，可以分為繼發(fā)性以及原發(fā)性腎球腎炎。

哪些腎病屬于原發(fā)性腎小球腎炎

原發(fā)性的主要就是原發(fā)性腎小球腎炎。除了一些繼發(fā)性因素。臨床分類(lèi)分為急性腎炎綜合征，慢性腎炎綜合癥，激進(jìn)型腎炎綜合征，還有隱性腎炎。另外還可以結合病理來(lái)進(jìn)行分類(lèi)。臨床表現主要就是水腫，蛋白尿，管型尿，高血壓，貧血，腎功能不全以及尿毒癥的表現。

• 系膜增生性腎小球腎炎和IgA腎病
• 局灶節段性腎小球硬化
• 特發(fā)性膜性腎病

哪些腎病屬于繼發(fā)性腎小球腎炎

繼發(fā)性的腎小球腎炎，主要是糖尿病腎病，高血壓病，系統性紅斑狼瘡，過(guò)敏性紫癲，血管炎等。

繼發(fā)性腎小球腎炎無(wú)一定的共同癥狀，除常規腎炎癥狀外，還有其原有癥狀。常規腎炎有水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能損害等癥狀。其原發(fā)病癥狀，如常見(jiàn)過(guò)敏性紫癜性腎炎、過(guò)敏性皮膚紫癜、關(guān)節痛、腹痛等表現；狼瘡性腎炎可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節痛、胸膜炎等多種器官損害。

在繼發(fā)性腎小球腎炎方面我們著(zhù)重講述狼瘡性腎炎、糖尿病腎病。

狼瘡性腎炎

大約50%的SLE患者出現狼瘡性腎炎，并顯著(zhù)增加疾病的發(fā)病率和死亡率。腎小球損傷是LN的主要特征，盡管進(jìn)行了治療，但仍有10-30%的患者進(jìn)展為終末期腎病。由于遺傳因素、非免疫調節劑慢性腎病程度之間的相互作用導致臨床反應的異質(zhì)性，整體狼瘡性腎炎治療仍然具有挑戰性。在這種情況下，干細胞治療腎病似乎是一種有前途的替代策略。

間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎

間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的基本原理很復雜。除了上一節討論的腎臟修復和免疫調節的一般機制外，系統性紅斑狼瘡似乎是一種間充質(zhì)干細胞介導的疾病，其特征是具有特殊缺陷的間充質(zhì)干細胞，具有改變的表型和異常的細胞因子產(chǎn)生和免疫調節功能，可能與三級淋巴結構的形成有關(guān)在狼瘡性腎炎中。

因此，間充質(zhì)干細胞療法似乎提供了一種多層次的工具，能夠在LN環(huán)境中在全身和局部水平上干擾疾病的發(fā)病機制。

最初在目前間充質(zhì)干細胞移植治療嚴重難治性系統性紅斑狼瘡中臨床研究（表2)，表明間充質(zhì)干細胞輸注總體安全且耐受性良好，可在30-75%的病例中實(shí)現完全或部分緩解，長(cháng)達4年的F/U復發(fā)率為22-23%，全球生存率為92 –95%的患者。

在2010年發(fā)表的首批試點(diǎn)研究之一中，Liang等人證明靜脈輸注同種異體BM-MSCs（1×10⁶每公斤）在11/13pts的第12個(gè)月實(shí)現了SLEDAI評分和自身抗體的降低。此外，還首次顯示蛋白尿減少。

Sun等人在同年發(fā)表了類(lèi)似的結果，采用相同劑量的同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞靜脈輸注。在第3個(gè)月時(shí)已檢測到腎小球濾過(guò)率 (GFR) 增加和蛋白尿減少。

2018年，王等人發(fā)表了一項對間充質(zhì)干細胞移植對81例耐藥系統性紅斑狼瘡患者進(jìn)行的研究，表明5年生存率為84%，總體緩解率為34%（完全緩解：27%；部分緩解：7% ) 和24%的復發(fā)率。

此外，幾乎所有的研究都是由中國的一個(gè)中心進(jìn)行的，因此需要大型隨機對照試驗來(lái)就MSC在SLE中的有效性得出強有力的結論（如上一段中進(jìn)一步分析的那樣）。至于安全性，這些研究（包括80名患者）均未報告嚴重的治療相關(guān)不良事件。

西班牙藥品管理局批準的異基因間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的安全性和有效性的II期RCT將提供新數據（EudraCT編號：2017-000391-28）。

西班牙的一份報告描述了在疾病惡化時(shí)用同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（9 ×10⁷個(gè)細胞iv）治療的三名嚴重IV級狼瘡性腎炎患者。最終獲得成功治療。

間充質(zhì)干細胞外囊泡治療狼瘡性腎炎

間充質(zhì)干細胞衍生的細胞外囊泡已被提議作為AID的無(wú)細胞替代療法。

糖尿病腎病

糖尿病腎病是西方國家終末期腎病的主要原因之一。在過(guò)去十年中，干細胞療法已被用作糖尿病的治療，總體上取得了可喜的結果，盡管僅在臨床前模型中 (表3）。除了BM-MSC，還有幾項研究使用了其他類(lèi)型的SC，如EPC、iPSC 和尿源性SC(USC)，將在以下小段中單獨分析。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病進(jìn)行了廣泛研究，并被證明能夠分化為腎細胞并修復/再生受損的腎小管和腎小球結構。缺氧、炎癥和高血糖可誘導糖尿病間質(zhì)干細胞的遷移和增殖；另一方面，高血糖和高胰島素血癥會(huì )損害MSC功能并限制其潛力。

干細胞治療糖尿病腎病的臨床案例

2016年4月福州某醫院泌尿外科對15DN患者，男8例，女7例 ；年齡（46.40 ± 8.91）歲，經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的患者為實(shí)驗組，另外腎內科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對照組。

監測兩組患者治療前及治療后3個(gè)月的血壓、血糖、C肽值以及腎功能指標的變化情況來(lái)分析比較兩組患者的治療效果。

療效評估：經(jīng)治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量均較治療前下降，空腹C肽、餐后2hC肽值均較治療前升高。

對兩組患者治療前及治療后3個(gè)月的各項指標差值進(jìn)行比較，在舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量這4個(gè)指標方面，實(shí)驗組患者下降程度較對照組明顯。

結論

干細胞移植可能會(huì )在未來(lái)幾十年成為提供治療腎小球腎炎的新工具。越來(lái)越多的證據表明，干細胞可有效改善腎小球腎炎實(shí)驗模型的臨床和組織學(xué)結果，尤其是狼瘡腎炎和糖尿病腎病，發(fā)揮多種細胞保護、再生和免疫調節活性。初步證據表明，在繼發(fā)于血管炎的原發(fā)性新月體腎小球腎炎和Ig腎炎等原發(fā)性腎炎中具有相似的有益效果。

細胞外囊泡代表了一種安全、無(wú)細胞的替代療法，它可以模擬親代細胞的效果，并具有相當的有效性?；蚬こ毯腿毖鯒l件下的間充質(zhì)干細胞和細胞外囊泡是可以增強特定治療特性的新領(lǐng)域。

參考資料：Quaglia M, Merlotti G, Fornara L, Colombatto A, Cantaluppi V. Extracellular Vesicles Released from Stem Cells as a New Therapeutic Strategy for Primary and Secondary Glomerulonephritis. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5760. doi: 10.3390/ijms23105760. PMID: 35628570; PMCID: PMC9142886.

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