近期，國家藥監局（NMPA）正式批準九芝堂美科（北京）細胞技術(shù)有限公司的人骨髓間充質(zhì)干細胞注射液開(kāi)展針對孤獨癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗。這是全球首個(gè)獲批的干細胞自閉癥療法研究，標志著(zhù)神經(jīng)發(fā)育疾病治療邁入 “細胞修復時(shí)代”。

近年來(lái)，干細胞治療憑借其獨特的機制，在臨床試驗中展現出從短期療效轉化為長(cháng)期療效的演進(jìn)的潛力，為這一醫學(xué)難題帶來(lái)破局希望。

那么，干細胞治療自閉癥的短期效果能否轉化為長(cháng)期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療自閉癥短期成效轉化為長(cháng)期穩固？如何評估干細胞治療自閉癥患者的短期療效和長(cháng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療自閉癥從短期行為改善轉化為長(cháng)期的神經(jīng)影像學(xué)變化，為患者與醫療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據。

干細胞治療自閉癥的六大關(guān)鍵機制

1、神經(jīng)修復與再生：自閉癥患者存在大腦神經(jīng)細胞的損傷或發(fā)育異常。干細胞具有多向分化潛能，可分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等，替代受損或功能異常的神經(jīng)細胞，促進(jìn)神經(jīng)回路的修復和重建，從而改善大腦的功能。例如，間充質(zhì)干細胞在特定條件下可分化為神經(jīng)樣細胞，遷移到受損腦組織部位，參與神經(jīng)組織的修復。

2、分泌神經(jīng)營(yíng)養因子：干細胞能分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）等。這些因子可以促進(jìn)神經(jīng)細胞的生長(cháng)、存活和分化，增強神經(jīng)細胞之間的連接，改善神經(jīng)傳導功能，有助于提高自閉癥患者的認知、語(yǔ)言和社交能力。

3、免疫調節作用：自閉癥的發(fā)病與免疫系統異常有關(guān)，表現為炎癥反應增加和免疫失衡。干細胞可以調節免疫系統，抑制炎癥反應，降低促炎細胞因子的水平，如白細胞介素 -6（IL -6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）等，同時(shí)增加抗炎細胞因子的分泌，如白細胞介素 -10（IL -10），從而改善機體的免疫微環(huán)境，減輕神經(jīng)炎癥對大腦的損傷。

4、改善神經(jīng)遞質(zhì)系統：自閉癥患者常伴有神經(jīng)遞質(zhì)失衡，如多巴胺、5 – 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平異常。干細胞治療可能通過(guò)調節神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，使其恢復到正常水平，進(jìn)而改善患者的行為癥狀。例如，研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞可以調節大腦中多巴胺能神經(jīng)元的功能，改善自閉癥相關(guān)的行為異常。

5、調節腸道菌群：腸道菌群與自閉癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。干細胞可以通過(guò)調節腸道菌群的平衡，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，間接影響大腦功能。一方面，干細胞可能通過(guò)免疫調節作用影響腸道免疫系統，進(jìn)而調節腸道菌群；另一方面，腸道菌群的改善可以通過(guò) “腸 – 腦軸” 反饋調節大腦功能，減輕自閉癥癥狀。

6、促進(jìn)血管生成：干細胞能夠分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等促進(jìn)血管生成的因子，增加大腦的血液供應，為神經(jīng)細胞提供充足的氧氣和營(yíng)養物質(zhì)，有利于受損神經(jīng)組織的修復和再生，改善大腦的代謝和功能。

干細胞通過(guò)“神經(jīng)再生-分泌營(yíng)養因子-神經(jīng)遞質(zhì)-免疫調節-促進(jìn)血管生成-調節腸道菌群”六位一體的協(xié)同機制，實(shí)現從短期癥狀緩解到長(cháng)期神經(jīng)結構修復的跨越。

評估干細胞治療自閉癥患者的短期療效和長(cháng)期療效的標準有哪些？

短期療效評估標準（1-12個(gè)月）

行為觀(guān)察

• 社交互動(dòng)：觀(guān)察患者與他人眼神交流、主動(dòng)發(fā)起社交行為、對他人存在的關(guān)注度等方面是否有改善。例如，是否更愿意與他人進(jìn)行眼神接觸，開(kāi)始主動(dòng)與家人或同伴打招呼、分享玩具等。
• 語(yǔ)言能力：關(guān)注患者語(yǔ)言表達和理解能力的變化。如是否出現新的詞匯、語(yǔ)句，語(yǔ)言表達是否更清晰，對簡(jiǎn)單指令的理解和執行能力是否提高。
• 重復刻板行為：留意患者重復性動(dòng)作（如拍手、搖晃身體、旋轉物品等）的頻率和強度是否有所降低。
• 情緒狀態(tài)：觀(guān)察患者情緒的穩定性，是否更容易安撫，焦慮、煩躁等情緒發(fā)作的次數是否減少。

臨床評估量表

• 兒童孤獨癥評定量表（CARS）：該量表從 15 個(gè)方面對自閉癥患兒進(jìn)行評估，包括人際關(guān)系、模仿、情感反應等。治療后短期內，如果量表得分有所下降，提示癥狀有改善。
• 孤獨癥治療評估量表（ATEC）：包含語(yǔ)言、社交、行為和感知覺(jué)四個(gè)維度。通過(guò)治療前后量表評分對比，可了解患者在這些方面的變化，分數降低表明療效較好。

生理指標檢測

• 大腦功能成像：利用功能性磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等技術(shù)，觀(guān)察大腦特定區域的活動(dòng)變化。如治療后與社交、語(yǔ)言等功能相關(guān)腦區的活躍度增加，可能提示短期療效較好。
• 血液生物標志物：檢測血液中與神經(jīng)發(fā)育、免疫炎癥相關(guān)的指標，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、白細胞介素 -6（IL -6）等。BDNF 水平升高、炎癥因子水平降低，可能反映干細胞治療對神經(jīng)修復和免疫調節起到了積極作用。

長(cháng)期療效評估標準（12個(gè)月以上）

行為觀(guān)察

• 社會(huì )融入能力：觀(guān)察患者在學(xué)校、社區等自然環(huán)境中的表現，是否能夠更好地與同齡人建立友誼，參與集體活動(dòng)，遵守社會(huì )規則等。例如，是否能正常參加學(xué)校的社團活動(dòng)，與同學(xué)合作完成任務(wù)。
• 生活自理能力：關(guān)注患者在日常生活中的自理程度，如穿衣、洗漱、進(jìn)食等方面是否更加獨立，能否逐漸承擔一些簡(jiǎn)單的家務(wù)勞動(dòng)或自我管理任務(wù)。
• 興趣愛(ài)好拓展：看患者是否在原有興趣愛(ài)好的基礎上，發(fā)展出更多新的興趣，對周?chē)澜绲暮闷嫘暮吞剿饔欠裨鰪姟?/li>

臨床評估量表

• Vineland 適應行為量表：用于評估個(gè)體在日常生活技能、社交技能和溝通技能等方面的適應行為水平。長(cháng)期治療后，若患者在該量表上的得分逐步提高，說(shuō)明其適應社會(huì )生活的能力在不斷提升。
• 功能獨立性測量（FIM）：從自我照顧、括約肌控制、轉移、行走、交流等多個(gè)方面評估患者的功能獨立性。分數越高，表明患者在長(cháng)期內的功能恢復和自理能力越好。

教育與職業(yè)發(fā)展

• 學(xué)業(yè)成就：對于兒童患者，觀(guān)察其在學(xué)校的學(xué)習成績(jì)、學(xué)習能力是否有持續提升，能否跟上正常的學(xué)業(yè)進(jìn)度，在閱讀、寫(xiě)作、數學(xué)等學(xué)科上的表現是否逐步改善。
• 職業(yè)能力：對于年齡較大的患者，評估其是否具備一定的職業(yè)技能，能否在庇護性就業(yè)環(huán)境或正常工作場(chǎng)所中獲得并維持工作，工作表現和職業(yè)發(fā)展前景如何。

大腦結構與功能的長(cháng)期穩定

• 神經(jīng)影像學(xué)復查：定期進(jìn)行大腦影像學(xué)檢查，觀(guān)察大腦結構的發(fā)育和功能連接的持續改善情況。如大腦中與社交、認知等功能相關(guān)區域的灰質(zhì)體積是否逐漸增加，神經(jīng)纖維連接是否更加完善。
• 腦電圖（EEG）監測：長(cháng)期跟蹤 EEG 數據，查看大腦神經(jīng)電活動(dòng)是否逐漸趨于正常，異常腦電波的頻率和強度是否持續降低，這可能反映大腦神經(jīng)功能的長(cháng)期穩定改善。

干細胞治療自閉癥：如何實(shí)現從短期行為改善轉化為長(cháng)期的神經(jīng)影像變化？

短期療效：臨床評估量表和行為改善（1-12個(gè)月）

臨床案例一、

2020年11月4日，伊朗馬什哈德醫科大學(xué)的研究人員在國際期刊《ASIA-PACIFIC PSYCHIATRY》上發(fā)布了一篇《鞘內自體骨髓干細胞治療自閉癥兒童：一項隨機對照試驗》的研究結果。^【1】

骨髓間充質(zhì)干細胞治療12個(gè)月內，患者的臨床評估量表評分顯著(zhù)改善。

臨床評估量表：平均年齡為9.50±2.14歲。CARS總分、GARS-II自閉癥指數和CGI全局改善的改善表明，12個(gè)月內各組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。時(shí)間*組交互作用的主要影響對于疾病的CGI嚴重程度是顯著(zhù)的，表明干預組的改善顯著(zhù)更顯著(zhù)。

安全性評估：未見(jiàn)嚴重不良事件。

結論：骨髓間充質(zhì)干細胞治療12個(gè)月內，患者的臨床評估量表評分顯著(zhù)改善，未見(jiàn)嚴重不良事件。可以達到干細胞治療自閉癥短期療效的目標。

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臨床案例二、

2011年6月4日，山東交通醫院的研究人員在國內期刊《中國組織工程研究與臨床康復》上發(fā)布了一篇《臍血單個(gè)核細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞治療兒童孤獨癥的安全性與有效性》的研究結果。^【2】

行為改善：3組治療方式對CARS和ABC總分均有一定程度改善，治療后6個(gè)月CARS總分和ABC總分混合組下降程度最大。

• 對3組在不同隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行整體比較發(fā)現，3組間CARS總分比較和ABC總分比較均在6個(gè)月時(shí)差異有顯著(zhù)性意義。
• 治療后6個(gè)月時(shí)CARS總分和ABC總分分別在3組間進(jìn)行兩兩比較：混合組與臍血組和對照組比較，差異均具有顯著(zhù)性意義。
• 各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)CARS總分組內比較：對照組6個(gè)月，臍血組1個(gè)月、2個(gè)月，混合組6個(gè)月與治療前比較差異具有顯著(zhù)性意義。
• 各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)ABC總分組內比較：對照組6個(gè)月，臍血組2個(gè)月、6個(gè)月，混合組6個(gè)月與治療前比較差異具有顯著(zhù)性意義

安全性評估：兩個(gè)干細胞移植治療組不良反應主要表現為低熱5例(22%)(臍血組3例，混合組2例)、腰痛2例(9%)(均為臍血組)，經(jīng)過(guò)對癥處理，均在干細胞治療結束后48 h內消失。研究過(guò)程無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。

結論：臍血單個(gè)核細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞治療后6個(gè)月CARS總分和ABC總分混合組下降程度最大，研究過(guò)程無(wú)嚴重不良事件發(fā)生?？梢赃_到干細胞治療自閉癥短期療效的目標。

長(cháng)期療效：影像學(xué)和行為情緒改善（12個(gè)月以上）

臨床案例三、

2013年8月25日，孟買(mǎi)?Surana Sethia 醫院的研究人員在國際期刊《Stem Cell International》上發(fā)布了一篇《自體骨髓單核細胞治療自閉癥：一項開(kāi)放標簽概念驗證研究》的研究結果。所有患者均進(jìn)行了26個(gè)月（平均12.7個(gè)月）的隨訪(fǎng)。

共有29例（91%）患者的ISAA總評分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I評分有所降低。?在CGI-II研究中，96%的患者表現出整體改善。療效以CGI-III療效指數進(jìn)行衡量

自閉癥評估表：32 名患者中有 29 名（90.6%）的 ISAA 評分降低。在 CGI-II 量表中，96.9% 的患者表現出整體改善。其中，43.7% 的患者表現出很大改善，34.4% 的患者表現出非常大的改善。18.8% 的患者有輕微改善，3.1% 的患者有輕微惡化。

行為情緒：根據 CGI-III 量表，93.8% 的患者沒(méi)有副作用，僅 6.2% 的患者有輕微副作用且不影響功能。21.8% 的患者表現出明顯改善且沒(méi)有副作用，40.6% 的患者表現出中度改善且沒(méi)有副作用，28.1% 的患者表現出輕微改善且沒(méi)有副作用，3.1% 的患者表現出明顯改善且有副作用且不影響患者功能，3.1% 的患者表現出中度改善且有副作用且不影響患者功能。

PET-CT掃描的功能性神經(jīng)影像學(xué)檢查：細胞治療后，六例患者的額葉和頂葉、五例患者的枕葉和顳葉以及四例患者的小腦的葡萄糖代謝（以FDG攝取形式）發(fā)生了變化。對其他腦區的進(jìn)一步分析顯示，四例患者的內側顳葉發(fā)生了變化；三例患者的杏仁核、海馬和海馬旁回發(fā)生了變化；五例患者的扣帶回、扣帶旁區和基底神經(jīng)節發(fā)生了變化。

安全性評估：手術(shù)過(guò)程中，手術(shù)室內未出現并發(fā)癥。所有患者均未出現局部或全身感染、腦膜刺激征、任何神經(jīng)功能缺損、下肢感覺(jué)異常、任何神經(jīng)根損傷、誤吸部位血腫及過(guò)敏反應等體征和癥狀。住院期間，少數患者出現與手術(shù)相關(guān)的輕微不良事件。

結論：所有患者均進(jìn)行了26個(gè)月的隨訪(fǎng)。干細胞治療后，共有29例（91%）患者的ISAA總評分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I評分有所降低。?在CGI-II研究中，96%的患者表現出整體改善。神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現了患者腦部神經(jīng)組織發(fā)生了變化，可以達到干細胞治療自閉癥長(cháng)期療效的目標。

哪些因素會(huì )影響干細胞治療自閉癥的療效？

1、患者自身因素

• 年齡：一般來(lái)說(shuō)，年齡較小的患者可能具有更好的治療效果。因為兒童的大腦具有較強的可塑性，干細胞在修復和改善神經(jīng)功能方面可能更容易發(fā)揮作用。
• 病情嚴重程度：病情較輕的患者可能對干細胞治療的反應更好。例如，一些輕度自閉癥患者在接受干細胞治療后，可能在社交能力、語(yǔ)言表達等方面有更明顯的改善，而重度患者可能由于大腦神經(jīng)損傷較為嚴重，治療效果相對有限。
• 個(gè)體差異：不同患者的身體狀況、免疫系統功能以及遺傳背景等存在差異，這些因素可能影響干細胞在體內的存活、分化和功能發(fā)揮。比如，某些患者可能存在免疫系統異常，對輸入的干細胞產(chǎn)生免疫排斥反應，從而影響治療效果。

2、干細胞相關(guān)因素

• 干細胞類(lèi)型：目前用于自閉癥治療的干細胞類(lèi)型主要有臍帶間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞等。不同類(lèi)型的干細胞在分化能力、免疫調節作用等方面可能存在差異，進(jìn)而影響治療效果。例如，臍帶間充質(zhì)干細胞具有較強的免疫調節能力和多向分化潛能，可能在改善自閉癥癥狀方面具有一定優(yōu)勢。
• 干細胞來(lái)源：干細胞的來(lái)源也會(huì )對治療效果產(chǎn)生影響。例如，自體干細胞（來(lái)源于患者自身）不存在免疫排斥問(wèn)題，但可能在數量和活性上有限；而異體干細胞（來(lái)源于他人）雖然數量和活性可能較好，但需要考慮免疫相容性問(wèn)題，以避免免疫排斥反應。

3、治療方案因素

• 治療時(shí)機：早期干預對于自閉癥患者的治療效果至關(guān)重要。在自閉癥癥狀出現的早期就進(jìn)行干細胞治療，可能有助于更好地修復受損的神經(jīng)細胞，改善大腦功能，從而提高治療效果。
• 治療劑量：合適的干細胞治療劑量對于療效至關(guān)重要。劑量過(guò)低可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的治療作用，而劑量過(guò)高則可能增加不良反應的發(fā)生風(fēng)險，如引發(fā)炎癥反應等。
• 治療途徑：常見(jiàn)的干細胞移植途徑有靜脈注射、鞘內注射等。不同的給藥途徑可能影響干細胞在體內的分布和歸巢效率。例如，鞘內注射可以使干細胞更直接地到達中樞神經(jīng)系統，但操作相對復雜，且有一定的風(fēng)險；靜脈注射則較為簡(jiǎn)便，但干細胞可能在到達病變部位之前被其他器官攝取或清除。
• 治療周期：干細胞治療可能需要多個(gè)療程才能達到較好的效果。一般來(lái)說(shuō)，隨著(zhù)治療次數的增加，患者的癥狀可能會(huì )逐漸改善。但具體的治療周期需要根據患者的個(gè)體情況和治療反應來(lái)確定。

4、其他因素

• 康復訓練：干細胞治療結合康復訓練往往能取得更好的效果?？祻陀柧毧梢詭椭颊吒玫匕l(fā)揮干細胞治療的作用，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復和行為的改善。例如，通過(guò)語(yǔ)言訓練、社交技能訓練等，可以提高患者的溝通能力和社交能力。
• 家庭支持：家庭環(huán)境和支持對自閉癥患者的康復也非常重要。良好的家庭氛圍、家長(cháng)的積極參與和支持可以為患者提供穩定的心理支持，有助于患者在治療后更好地融入家庭和社會(huì )，提高生活質(zhì)量。

總結

干細胞治療自閉癥從短期行為改善向長(cháng)期神經(jīng)影像學(xué)變化的轉化，本質(zhì)上是神經(jīng)可塑性修復與功能網(wǎng)絡(luò )重建的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程。當前研究顯示，干細胞通過(guò)多靶點(diǎn)機制（如調節免疫炎癥、促進(jìn)血管生成、分泌神經(jīng)營(yíng)養因子）可能逐步重塑自閉癥患者異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )連接。

未來(lái)需通過(guò)多模態(tài)影像融合技術(shù)，在更長(cháng)時(shí)間跨度（如3-5年）內捕捉突觸修剪、髓鞘化等發(fā)育關(guān)鍵期的神經(jīng)重塑軌跡，同時(shí)建立人工智能驅動(dòng)的”行為-影像-分子”關(guān)聯(lián)模型，最終實(shí)現個(gè)體化治療路徑的動(dòng)態(tài)優(yōu)化。

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參考資料：

1、Sharifzadeh N, Ghasemi A, Tavakol Afshari J, Moharari F, Soltanifar A, Talaei A, Pouryousof HR, Nahidi M, Fayyazi Bordbar MR, Ziaee M. Intrathecal autologous bone marrow stem cell therapy in children with autism: A randomized controlled trial. Asia Pac Psychiatry. 2021 Jun;13(2):e12445. doi: 10.1111/appy.12445. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33150703.

2、劉敏,呂涌濤,郇英,等.臍血單個(gè)核細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞治療兒童孤獨癥的安全性與有效性[J].中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(23):4359-4362.

3、Sharma A, Gokulchandran N, Sane H, Nagrajan A, Paranjape A, Kulkarni P, Shetty A, Mishra P, Kali M, Biju H, Badhe P. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem Cells Int. 2013;2013:623875. doi: 10.1155/2013/623875. Epub 2013 Aug 25. PMID: 24062774; PMCID: PMC3767048.

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