臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 已被證明是治療糖尿病的一種有前途的臨床策略，范圍內時(shí)間 (TIR) 已被證明是血糖控制與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的新指標。

我國301醫院通過(guò)連續血糖監測評估干細胞治療2型糖尿病的療效

為了進(jìn)一步評估臍帶間充質(zhì)干細胞對TIR的治療效果，我國301醫院開(kāi)展了一項II期研究，通過(guò)回顧性連續血糖監測 (CGM) 評估臍帶間充質(zhì)干細胞對中國成人2型糖尿病 (T2D) 的療效。在這項隨機和安慰劑對照試驗中，共有73名患者被隨機分配接受臍帶間充質(zhì)干細胞靜脈輸注 ( n=37) 或安慰劑 ( n=36) 3次，間隔4周，隨訪(fǎng)48周。主要終點(diǎn)是TIR和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 的變化。

該篇文章發(fā)布在《干細胞轉化醫學(xué)》雜志上，數據結果表明顯示，通過(guò)靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細胞顯著(zhù)增加TIR，并且具有較高AUCC-pep的男性患者更有可能從臍帶間充質(zhì)干細胞治療中受益。臍帶間充質(zhì)干細胞移植可能是中國成人2型糖尿病的一種潛在治療方法。

什么是糖尿病

2型糖尿?。═2D）已成為全球常見(jiàn)的慢性疾病之一，嚴重威脅人類(lèi)健康。在中國，11.2%的成年人患有糖尿病，糖尿病前期患病率高達35.2%。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 是評估糖尿病患者血糖控制的傳統方法和金標準。然而，它并不能反映血糖變異性，而血糖變異性已被證明與糖尿病并發(fā)癥和心血管疾病結局密切相關(guān)。與持續高血糖相比，振蕩葡萄糖對內皮功能和氧化應激產(chǎn)生更有害的影響，而內皮功能和氧化應激是糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的兩個(gè)關(guān)鍵因素。因此，改善慢性高血糖和盡量減少血糖變異性越來(lái)越被認為是適當血糖控制的兩個(gè)重要方面。

血糖監測是糖尿病綜合管理的重要組成部分。連續血糖監測（CGM）作為血糖監測技術(shù)的一種，在臨床應用中越來(lái)越受歡迎，因為它可以通過(guò)提供動(dòng)態(tài)血糖曲線(xiàn)（AGP）來(lái)提供反映全天血糖水平變化的完整數據參數。

主要CGM指標包括血糖變異系數 (CV)、血糖波動(dòng)平均幅度 (MAGE)、平均血糖 (MG)、血糖值標準差 (SD)、目標血糖范圍70-179mg的平均時(shí)間百分比/dL（即范圍內時(shí)間，TIR）、高血糖≥180mg/dL的平均時(shí)間百分比（即，高于范圍的時(shí)間，TAR）以及低血糖<70mg/dL的時(shí)間平均百分比（即，低于范圍的時(shí)間） ，TBR）。作為整體血糖控制的新準確反映，TIR已成為HbA1c的有效補充，并已被證明與糖尿病慢性并發(fā)癥和心血管死亡風(fēng)險呈負相關(guān)。目前，TIR已被多個(gè)國家的糖尿病防治指南列為血糖監測的有效指標。

間充質(zhì)干細胞移植是治療糖尿病的一種有前途的臨床策略，通過(guò)促進(jìn)胰島β細胞功能和減輕胰島素抵抗來(lái)改善高血糖。我們之前的前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，通過(guò)靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求并減輕T2D患者的胰島素抵抗。因此，在這項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，我們使用連續血糖監測來(lái)研究臍帶間充質(zhì)干細胞對中國成人2型糖尿病的療效。

材料和方法

研究設計和參與者：這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在中國人民解放軍總醫院第一醫學(xué)中心（中國北京）進(jìn)行。該研究方案經(jīng)中國人民解放軍總醫院第一醫學(xué)中心倫理委員會(huì )批準（批準號：2013-107-01），符合赫爾辛基宣言指南。所有參與者在招募前均提供了書(shū)面知情同意書(shū)。該研究已在ClinicalTrials.gov 上注冊（標識符：NCT02302599）。

2015年10月至2018年12月期間，73名受試者（年齡在20至65歲之間，體重指數為24-40kg/m2，空腹C肽水平≥1ng/mL，HbA1c水平在7.0%至12.0%之間）接受治療納入穩定胰島素0.5-1.0U/kg/天和二甲雙胍治療≥3個(gè)月）且患有T2D不足20年的患者。n=37) 或相同體積和外觀(guān)的安慰劑 ( n=36) 在肘關(guān)節處3次，間隔4周。本研究使用4代UC-MSCs，每次輸注UC-MSCs總數為1×106/kg。

胰島素需求、HbA1c水平、空腹血糖 (FPG) 水平、空腹C肽 (FCP) 水平、靜脈注射1mg胰高血糖素刺激的C肽水平 (FFCP) 倍數變化、C肽曲線(xiàn)下面積（AUCC-pep）在口服葡萄糖耐量試驗（OGTT，6分）中，以及通過(guò)高胰島素-正常血糖鉗（HEC）測量的葡萄糖輸注率（GIR），表明在基線(xiàn)和預先設定的隨訪(fǎng)時(shí)間評估胰島素抵抗點(diǎn)（第9周和48周）（圖1）。

在治療和隨訪(fǎng)過(guò)程中觀(guān)察UC-MSCs移植的潛在風(fēng)險。每次就診時(shí)根據血糖控制情況進(jìn)行必要的胰島素劑量調整。兩組患者都接受了相同的糖尿病教育、營(yíng)養建議以及醫療保健提供者的管理幫助。

主要檢測指標：是TIR和HbA1c的變化。次要檢測指標是CV、MAGE、MG、SD、TAR、TBR、FCP、FFCP、AUCC-pep、GIR和胰島素需求的變化。安全性分析主要包括2組自報低血糖和過(guò)敏反應的發(fā)生率。

結果

基線(xiàn)特征：參與者的特征如表1所示?；€(xiàn)時(shí)，臨床參數沒(méi)有顯著(zhù)差異，包括年齡、性別、BMI、糖尿病病程、胰島素需求、血糖控制指標（FPG和HbA1c）、胰島素分泌指標（FCP、FFCP和AUCC-pep）和胰島素抵抗 (GIR)（所有P>0.05）。同樣，CGM參數（CV、MAGE、MG、SD、TIR、TAR和TBR）也沒(méi)有顯著(zhù)差異（所有P>0.05）。

通過(guò)CGM測量血糖控制情況

第9周時(shí)，與基線(xiàn)相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組的CGM參數（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）顯著(zhù)改善，TBR降低。安慰劑組的MG、TIR）和TAR與基線(xiàn)相比有明顯改善，而CV、MAGE、SD和TBR沒(méi)有變化（表2）。

第48周時(shí)，與基線(xiàn)相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組的CGM參數（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）也有顯著(zhù)改善，但TBR沒(méi)有變化。安慰劑組的TIR和TAR與基線(xiàn)相比也有明顯改善，但MG、CV、MAGE、SD和TBR均無(wú)變化（表2）。

我們還比較了兩組在9周和48周時(shí)CGM指標的差異。第9周時(shí)，臍帶-間充質(zhì)干細胞組的CV、MG、SD和TIR均高于安慰劑組。第48周時(shí)，臍帶-間充質(zhì)干細胞組的CV、TIR和TAR均高于安慰劑組（表2）。

我們比較了兩組間CGM參數從基線(xiàn)到第9周和第48周的變化。與安慰劑組相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組在第9周時(shí)的CV、MAGE、MG、SD和TIR以及第48周時(shí)的CV、MAGE、MG、TIR和TAR（表3）均有更明顯的改善。

在其他臨床參數方面，與基線(xiàn)值相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組和安慰劑組的胰島素需求量和HbA1c在9周和48周時(shí)均顯著(zhù)下降（表2）。我們還評估了兩組的胰島β細胞功能和胰島素抵抗指標。結果顯示，與基線(xiàn)值相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組在9周時(shí)的FFCP、AUCC-pep和GIR以及48周時(shí)的AUCC-pep和GIR（AUCC-pep為P＜0.05，GIR為P＜0.01）均顯著(zhù)增加。安慰劑組的胰島β細胞功能和胰島素抵抗指標在9周或48周時(shí)均無(wú)變化（表2）。

我們還比較了兩組患者在9周和48周時(shí)的臨床參數、胰島β細胞功能和胰島素抵抗從基線(xiàn)降低的情況。與安慰劑組相比，臍帶-間充質(zhì)干細胞組在9周時(shí)的胰島素需求量、HbA1c、FFCP、AUCC-pep和GIR均有更明顯的改善，以及48周時(shí)HbA1c、AUCC-pep和GIR的改善（表3）。

總結：與基線(xiàn)相比，治療48周后，UC-MSC組和安慰劑組的TIR和HbA1c均顯著(zhù)改善。與安慰劑組相比，UC-MSCs組在第9周和第48周時(shí)TIR（26.54vs15.84和21.36vs6.32）和HbA1c（?1.79vs-0.96和-1.36vs-0.51）表現出更明顯的變化。

TIR≥70%且HbA1c<7%患者的分析

我們進(jìn)行了探索性分析，以探討哪種類(lèi)型的患者可以從臍帶間充質(zhì)干細胞治療中受益。

與安慰劑組相比，UC-MSCs組在第9周和第48周達到TIR≥70%和 HbA1c<7%的血糖控制目標的患者數量多于安慰劑組（59.5%vs. 27.8%和43.2%vs11.1%）如圖2。

在接受臍帶-間充質(zhì)干細胞干預的T2D患者中，沒(méi)有發(fā)現任何因素與48周的療效有關(guān)（表4）。

安全性

一名女性患者在輸注第3次UC-MSCs1個(gè)月后出現腦梗塞。一名男性患者在第3次輸注臍帶-間充質(zhì)干細胞3個(gè)月后因意外導致股骨頸骨折。獨立評審委員會(huì )認為這些事件與臍帶間充質(zhì)干細胞治療無(wú)關(guān)。詳情已在之前的研究中報告。

討論

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，在肘關(guān)節靜脈輸注UC-MSC可以增加TIR，減輕血糖變異性，降低HbA1c水平，減少每日胰島素需要量，改善胰島β-細胞功能并改善胰島素抵抗。AUCC-pep是與接受UC-MSC干預的T2D療效相關(guān)的獨立危險因素，男性患者更有可能從UC-MSC治療中受益。沒(méi)有發(fā)生與UC-MSC移植相關(guān)的重大不良事件。

UC-MSCs因其具有免疫抑制、低成本、無(wú)痛、高產(chǎn)量、快速采集和非免疫原性等特點(diǎn)，已被證明是一種潛在的T2D臨床治療策略。Liu X、Kong D、Guan LX等人進(jìn)行的三項開(kāi)放標簽臨床研究初步證實(shí)了臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的療效。與這些觀(guān)察結果一致，我們的結果表明，靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞可以降低HbA1c和胰島素消耗，強調了臍帶間充質(zhì)干細胞療法在治療2型糖尿病中的功效。

動(dòng)物研究表明，UC-MSC通過(guò)減輕胰島β細胞功能障礙或改善外周胰島素抵抗來(lái)逆轉高血糖，但臨床試驗的結果并不一致。Liu X進(jìn)行的研究表明，每隔5天靜脈內和胰內血管內注射UC-MSC可以降低HbA1c水平，改善血漿C肽水平和胰島β細胞功能，而Kong D進(jìn)行的另一項研究表明UC-MSCs靜脈輸注3次并未顯著(zhù)升高血漿C肽水平。我們的結果表明，與安慰劑組相比，UC-MSCs靜脈輸注后第9周和第48周，AUCC-pep和GIR均有所改善，表明UC-MSCs同時(shí)減輕了胰島功能障礙并改善了外周胰島素抵抗，這意味著(zhù)臍帶間充質(zhì)干細胞在治療2型糖尿病中具有一定臨床應用潛力。

結論

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證明，通過(guò)靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞可有效改善TIR和血糖變異性。

參考資料：Li Zang, Yijun Li, Haojie Hao, Jiejie Liu, Qian Zhang, Fei Gao, Haibin Wang, Yulong Chen, Weijun Gu, Jin Du, Junhua Meng, Saichun Zhang, Zhaohui Lyu, Jingtao Dou, Yiming Mu, Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of type 2 diabetes assessed by retrospective continuous glucose monitoring, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad060, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad060

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