干細胞治療1型糖尿病是現在再生醫學(xué)研究領(lǐng)域重要研究的方向。事實(shí)上，β細胞替代療法源于胰島移植的經(jīng)驗，胰島移植始于40年前，目前是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，正在進(jìn)行多項使用源自干細胞的β細胞的臨床試驗。

1型糖尿病特別適合干細胞療法，因為它是一種由于僅一種細胞類(lèi)型（產(chǎn)生胰島素的β細胞）缺乏而引起的疾病，而這種內分泌細胞不需要位于胰腺內部即可發(fā)揮其功能。另一方面，雙重免疫屏障（同種異體屏障和自身免疫屏障）的存在使得保護β細胞免受排斥成為一項重大挑戰。

直到今天，胰島移植教會(huì )了我們很多，開(kāi)創(chuàng )性的免疫抑制療法、移植物封裝、組織工程和不同植入部位的測試，并激發(fā)了對β細胞功能的大量研究。這篇綜述從胰島移植開(kāi)始，介紹其目前的適應癥和最新發(fā)表的試驗，到干細胞治療的前景，介紹該領(lǐng)域的最新創(chuàng )新。

今天的胰島移植

如今，胰島移植可被視為與β細胞功能喪失相關(guān)的多種病癥的一種治療選擇（表1）。該程序可以作為單獨胰島移植 (ITA) 在非尿毒癥受試者中進(jìn)行，這是一種通常用于治療醫源性（手術(shù)引起的）糖尿病和1型糖尿病的非尿毒癥患者的選擇。

什么是胰島移植

• 什么是胰島？
• 什么是胰島移植？它如何治療1型糖尿??？
• 誰(shuí)適合胰島移植？
• 醫生如何進(jìn)行胰島移植？
• 胰島移植有什么好處？
• 胰島移植有多成功？
• 胰島移植有哪些風(fēng)險？
• 胰島移植有多普遍？
• 為什么胰島移植沒(méi)有更多地用于治療1型糖尿??？
• 胰島移植是否用于治療任何其他病癥？

什么是胰島？

胰島，也稱(chēng)為朗格漢斯島，是胰腺中的細胞群。胰腺是一種產(chǎn)生激素的器官，可以幫助您的身體分解和利用食物。胰島包含多種類(lèi)型的細胞，包括制造激素胰島素的β細胞。胰島素幫助您的身體利用葡萄糖獲取能量，并幫助控制您的血糖水平，也稱(chēng)為血糖。

什么是胰島移植？它如何治療1型糖尿??？

在1型糖尿病患者中，身體的免疫系統會(huì )攻擊并破壞β細胞。1型糖尿病患者必須服用胰島素，因為他們的身體不再產(chǎn)生這種激素。

胰島移植是1型糖尿病的實(shí)驗性治療方法。因為這是一個(gè)實(shí)驗性程序，胰島移植只能作為美國食品和藥物管理局 (FDA) 允許的臨床試驗的一部分進(jìn)行。

在用于治療1型糖尿病的胰島移植類(lèi)型中，也稱(chēng)為胰島同種異體移植，醫生從已故器官捐獻者的胰腺中取出帶有健康β細胞的胰島。然后，醫生將取自捐贈者的健康胰島細胞注入靜脈，該靜脈將血液輸送至1型糖尿病患者的肝臟。接受移植的人稱(chēng)為接受者。這些胰島開(kāi)始在接受者體內制造和釋放胰島素。通常需要多次注射移植的胰島細胞才能停止使用胰島素。

研究人員希望胰島移植能幫助1型糖尿病患者

• 改善他們的血糖水平；
• 降低或消除注射胰島素的需要；
• 更好地識別低血糖癥狀，也稱(chēng)為低血糖癥；
• 預防嚴重的低血糖癥，即當一個(gè)人的血糖水平變得如此低以至于他或她需要另一個(gè)人的幫助來(lái)治療低血糖癥時(shí)。

全胰腺移植是另一種可以為1型糖尿病患者提供健康β細胞的手術(shù)。然而，胰腺移植是一項大手術(shù)，與胰島移植相比，并發(fā)癥的風(fēng)險更大。

誰(shuí)適合胰島移植？

并非所有1型糖尿病患者都適合進(jìn)行胰島移植。某些1型糖尿病患者的血糖水平難以控制，經(jīng)歷過(guò)嚴重的低血糖癥，并且沒(méi)有意識到低血糖癥（一種人無(wú)法感覺(jué)到或識別低血糖癥狀的危險狀況），可能是候選者。

如果可能的益處（例如能夠更好地達到血糖目標而不會(huì )出現低血糖等問(wèn)題）大于風(fēng)險（例如免疫抑制劑可能產(chǎn)生的副作用），醫生會(huì )考慮進(jìn)行胰島移植。免疫抑制劑是接受者必須服用的藥物，以防止其免疫系統攻擊和破壞移植的胰島。

患有1型糖尿病并且已經(jīng)或計劃進(jìn)行腎移植以治療腎衰竭的人可能是胰島移植的候選者。胰島移植可以在腎移植的同時(shí)或之后進(jìn)行。腎移植受試者已經(jīng)在服用免疫抑制劑以防止移植腎排斥反應。因此，胰島移植并沒(méi)有增加多少風(fēng)險。

醫生如何進(jìn)行胰島移植？

特殊酶用于從已故捐贈者的胰腺中去除胰島。胰島在實(shí)驗室中被純化和計數。平均而言，每個(gè)程序移植約400,000個(gè)胰島。

移植接受者通常會(huì )在手術(shù)過(guò)程中接受局麻和鎮靜劑（幫助您放松的藥物）。在某些情況下，接受者可能會(huì )接受全身麻醉。

胰島移植輸液過(guò)程包括通過(guò)接受者上腹部的一個(gè)小切口插入一根稱(chēng)為導管的細而柔韌的管子。放射科醫師使用X射線(xiàn)和超聲波引導導管進(jìn)入肝臟的門(mén)靜脈。胰島通過(guò)導管緩慢注入并靠重力進(jìn)入肝臟?；蛘?，可以使用微創(chuàng )開(kāi)放手術(shù)直接觀(guān)察肝臟附近的靜脈以插入導管。

在接下來(lái)的2周內，新血管形成并將胰島與接受者的血管連接起來(lái)。胰島中的β細胞在移植后立即開(kāi)始制造胰島素并將其釋放到血液中。

胰島移植有什么好處？

收件人可能會(huì )看到以下好處

• 改善血糖水平；
• 減少或不需要注射胰島素來(lái)控制糖尿??；
• 很少或沒(méi)有嚴重低血糖發(fā)作；
• 提高對低血糖癥的認識，這有助于預防嚴重低血糖癥的發(fā)作。

研究還表明，胰島移植可以預防或減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，例如心臟病、腎病以及神經(jīng)或眼睛損傷。

胰島移植有多成功？

由美國國立衛生研究院 (NIH) 贊助的臨床胰島移植聯(lián)盟外部鏈接進(jìn)行的3期臨床試驗研究了與胰島移植相關(guān)的結果。3期試驗在大量人群中測試新療法，以確認療法有效并監測副作用。這項由 NIH贊助的研究的參與者包括1型糖尿病患者，他們的血糖水平管理存在問(wèn)題，例如嚴重的低血糖和低血糖無(wú)意識。 

研究發(fā)現，胰島移植1年后，每10名移植受試者中就有近9人的A1C水平低于7%，并且沒(méi)有發(fā)生嚴重的低血糖癥。許多糖尿病患者的A1C目標低于7%。大約一半的接受者不需要服用任何胰島素。胰島移植兩年后，每10名接受者中約有7人的A1C水平低于7%，并且沒(méi)有發(fā)生嚴重低血糖癥，并且每10人中約有4人不需要胰島素。

這項研究正在進(jìn)行的研究還發(fā)現，胰島移植受者在與糖尿病相關(guān)的生活質(zhì)量方面有了顯著(zhù)改善，并且在移植后報告了更好的整體健康狀況。即使是仍然需要服用胰島素來(lái)控制糖尿病的移植接受者也經(jīng)歷了這些改善。

胰島移植有哪些風(fēng)險？

胰島移植的風(fēng)險包括

• 手術(shù)后出血、血塊和疼痛；
• 移植的胰島可能無(wú)法正常工作或停止工作的可能性；
• 抗排斥藥物（也稱(chēng)為免疫抑制劑）的副作用如下所述；
• 針對供體細胞的抗體的發(fā)展，如果將來(lái)需要進(jìn)行另一次移植，可能會(huì )更難找到合適的器官供體。

胰島移植有多普遍？

胰島移植不是1型糖尿病的常見(jiàn)治療方法。在美國，胰島移植被認為是一種實(shí)驗性治療。胰島移植只能在獲得FDA許可就此程序進(jìn)行臨床研究（涉及人的醫學(xué)研究）的醫院進(jìn)行。隨著(zhù)更多的研究，胰島移植可能成為未來(lái)更普遍的治療方法。

協(xié)作胰島移植登記處 (CITR)?報告稱(chēng)，1999年至2015年間，全球有1,086人因1型糖尿病接受了胰島移植。CITR收集有關(guān)在北美、歐洲、澳大利亞和亞洲的研究中心進(jìn)行的胰島移植的信息。國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所建立并支持CITR。JDRF，前身為青少年糖尿病研究基金會(huì )，也幫助建立了CITR。

為什么胰島移植沒(méi)有更多地用于治療1型糖尿??？

出于以下幾個(gè)原因，胰島移植不常用于治療1型糖尿?。?/p>

胰島移植被認為是一種實(shí)驗性程序

在美國，胰島移植被認為是一種實(shí)驗性程序。在胰島移植被批準用于治療1型糖尿病之前，該程序只能通過(guò)臨床試驗用于研究目的。健康保險計劃通常不包括實(shí)驗程序的費用。

來(lái)自NIH支持的3期臨床試驗的信息正在與FDA共享，以提供證據來(lái)考慮胰島移植是否可以被批準用于治療某些1型糖尿病患者。

您可以在www.ClinicalTrials.gov上查看聯(lián)邦政府資助、開(kāi)放和招募的胰島移植臨床研究的篩選列表。您可以擴大或縮小列表以包括來(lái)自行業(yè)、大學(xué)和個(gè)人的臨床研究；但是，NIH不會(huì )審查這些研究，也不能確保它們是安全的。在您參加臨床研究之前，請始終與您的醫療保健提供者交談。

胰島移植受試者必須服用免疫抑制劑

胰島移植受試者必須長(cháng)期服用免疫抑制劑，而這些藥物可能會(huì )引起嚴重的副作用。研究人員正在尋找無(wú)需長(cháng)期免疫抑制劑即可預防胰島排斥的方法。在一種稱(chēng)為封裝的方法中，胰島被一種材料包裹，可以保護它們免受受體免疫系統的攻擊。

供體胰島供不應求

每年只有少量供體胰腺可用于胰島移植。根據器官采購和移植網(wǎng)絡(luò )，2017年從已故捐獻者身上回收了1,315個(gè)胰腺。許多捐贈的胰腺不適合胰島分離。此外，一些供體胰島可能在移植過(guò)程中受損或被破壞。

研究人員正在研究克服供體胰島供應短缺的不同方法。例如，科學(xué)家正在研究從豬身上移植胰島或從干細胞創(chuàng )建新的人類(lèi)胰島的方法。

胰島移植是否用于治療任何其他病癥？

醫生可能會(huì )對切除整個(gè)胰腺以治療嚴重和慢性胰腺炎的患者進(jìn)行不同類(lèi)型的胰島移植，稱(chēng)為胰島自體移植。1型糖尿病患者不能接受胰島自體移植。

在胰島自體移植中，醫生會(huì )切除患者的胰腺，從胰腺中取出胰島，然后將胰島移植到患者的肝臟中。目標是為身體提供足夠的健康胰島來(lái)制造胰島素?；颊咴谝葝u自體移植后不需要服用免疫抑制劑，因為他們接受的是來(lái)自自己身體的胰島。

胰島自體移植不被認為是實(shí)驗性的。

最后，主要挑戰之一是手術(shù)費用和一些監管問(wèn)題，最近美國正在進(jìn)行的討論就證明了這一點(diǎn)。事實(shí)上，2022年4月15日，美國食品和藥物管理局的細胞、組織和基因治療咨詢(xún)委員會(huì )投票贊成批準生物制品許可證申請，尋求將異體朗格漢斯胰島推向市場(chǎng)，用于治療成人 “脆性 “I型糖尿病，盡管強化胰島素治療，其癥狀仍未得到很好的控制。

美國食品和藥物管理局對胰島移植的認可增加了歐洲國家機構的名單，如瑞士聯(lián)邦公共衛生局、英國國家衛生局、瑞典地方當局和地區、波蘭和比利時(shí)衛生部以及最近法國國家衛生局（HAS）都批準將胰島移植作為報銷(xiāo)的標準護理程序。不幸的是，美國食品和藥物管理局選擇將胰島作為一種生物制品，需要獲得許可，這使得該程序在臨床上的普遍實(shí)施非常具有挑戰性。

細胞療法治療糖尿病的新視野

用于治療糖尿病的細胞療法領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，一個(gè)激動(dòng)人心的新時(shí)代已經(jīng)開(kāi)始（如圖1所示）。在各種新的治療方法中，干細胞療法是一種能恢復正常胰島功能并取代外源性胰島素治療的新療法。干細胞療法治療1型糖尿病歷經(jīng)數十年的發(fā)展，在實(shí)驗室水平和臨床研究中均取得了一定的進(jìn)展并有患者從中獲益。

目前治療用于研究1型糖尿病的干細胞主要有間充質(zhì)干細胞、人類(lèi)多能干細胞（包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞），其中胚胎干細胞和誘導多能干細胞）是制造β細胞的最佳候選者，因為它們具有無(wú)限的分裂和分化潛力。多個(gè)實(shí)驗室已經(jīng)開(kāi)發(fā)出將多能細胞分化為β細胞的有效方案，去年的巨大努力集中在開(kāi)發(fā)具有一致效力和安全性的細胞產(chǎn)品，以供臨床應用。

目前在ClinicalTrial.gov上注冊了6項使用人類(lèi)多能干細胞治療1型糖尿病的臨床試驗：

3項正在招募中（NCT03163511；NCT04678557；NCT04786262），1項已完成（NCT03162926），1項應邀入組（NCT02939118） , 和一個(gè)活躍但未招募 (NCT02239354)。除NCT04786262外，所有這些試驗均使用PEC-01細胞作為細胞產(chǎn)品。PEC-01細胞是一個(gè)混合細胞群，包含胰腺內胚層和多激素內分泌細胞，由稱(chēng)為CyT49的多能干細胞系分化。這些胰腺前體細胞在植入后完全致力于進(jìn)一步分化為成熟的內分泌胰腺細胞，并首先在被假設可以防止免疫抑制需要的封裝封閉裝置 (PEC-Encap) 中對人體進(jìn)行測試。

臨床經(jīng)驗始于美國和加拿大2014年，將帶有胰腺前體細胞的裝置植入沒(méi)有免疫抑制的1型糖尿病患者的皮下。首次臨床經(jīng)驗證明了多能干細胞衍生產(chǎn)品的安全性（沒(méi)有供體細胞的脫靶生長(cháng)、與手術(shù)相關(guān)的輕微不良事件）和該策略的免疫保護功效（沒(méi)有同種異體或自身免疫排斥的證據或致敏），但未能始終如一地維持長(cháng)期的細胞存活，因為存在對設備組件的異物反應。出于這個(gè)原因，試驗被暫停，目前從2021年2月開(kāi)始使用新修改的封裝系統重新啟動(dòng)。

從2017年開(kāi)始，PEC-01細胞也在封裝開(kāi)放裝置 (PEC-Direct) 中結合免疫抑制進(jìn)行了測試。這第二次在北美和歐洲進(jìn)行的臨床經(jīng)驗首次證明，胰腺祖細胞在皮下植入后可以存活、植入、分化并成熟為人類(lèi)胰島樣細胞，并且可以產(chǎn)生臨床相關(guān)的內源性胰島素通過(guò)葡萄糖反應性C肽水平的顯著(zhù)增加、范圍內的時(shí)間增加和HbA1C的減少可見(jiàn)。

目前，歐洲Beta細胞療法聯(lián)盟（由VUB[比利時(shí)布魯塞爾]、ViaCyte [美國加利福尼亞州圣地亞哥]、圣拉斐爾醫院糖尿病研究所的臨床、工業(yè)和研究團隊組成）取得了有希望的臨床結果Institute [意大利米蘭]、雀巢健康科學(xué)研究所 [瑞士洛桑]、大學(xué)醫學(xué)中心 [荷蘭萊頓] 和Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere [法國巴黎]），它們在美國糖尿病協(xié)會(huì )的第81次虛擬科學(xué)會(huì )議，針對1名患者進(jìn)行了為期9個(gè)月的植入PEC-Direct的研究。

數據顯示刺激的C肽Cmax濃度從0.1ng/mL（基線(xiàn)）增加到0.8ng/mL（第39周），曲線(xiàn)下面積0–4 h從0.225（基線(xiàn)）增加到2.55ng×h/mL （第39周），表明細胞正在產(chǎn)生和分泌胰島素。用于監測治療性植入物的哨兵裝置的組織學(xué)評估進(jìn)一步表明植入成功。重要的是，患者在第42周時(shí)時(shí)間也從54%增加到88%，HbA1C從7.4%（基線(xiàn)）減少 0.8%到6.6%（第39周），這兩個(gè)結果都表明血糖控制得到改善與治療。在同一時(shí)間段內，該患者沒(méi)有報告嚴重的AE。

此外，2021年12月，PEC-Direct臨床試驗的中期結果出現在兩篇文章中：Cell Reports Medicine的一篇論文報道了17名在美國和加拿大植入PEC-Direct裝置的患者。在植入后3至12個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)，在從試驗對象中移出的VC-02單元中，有63%觀(guān)察到植入和胰島素表達。在6/17名T1D受試者 (35.3%) 中觀(guān)察到通過(guò)從頭產(chǎn)生C肽捕獲的葡萄糖反應性胰島素分泌。

Cell Stem Cell論文報告了來(lái)自該試驗最大參與地點(diǎn)、不列顛哥倫比亞大學(xué)和加拿大溫哥華海岸衛生局的15名患者的研究結果。植入六個(gè)月后，患者的空腹和葡萄糖反應性C肽水平有所提高，并出現混合膳食刺激C肽的產(chǎn)生。此外，患者在范圍內花費的時(shí)間增加了13%，其中一些能夠減少他們的胰島素需求。

在這兩篇論文中，(i) 誘導和維持免疫抑制似乎可有效防止移植細胞的同種異體和自身免疫破壞，以及 (ii) VC-02產(chǎn)品似乎安全且耐受性良好，因為未觀(guān)察到畸胎瘤形成，并且絕大多數輕度至中度的不良反應是由于外科手術(shù)風(fēng)險和免疫抑制的副作用。這些初步數據強化了分化為胰腺內分泌細胞的多能干細胞可能成為T(mén)1D患者β細胞可再生來(lái)源的希望。

在公布這些初步結果的幾周前，Viacyte已經(jīng)向前邁出了一大步，宣布加拿大衛生部已批準該公司的新產(chǎn)品臨床試驗申請，該產(chǎn)品名為VCTX210，這是一種同種異體、基因編輯、免疫逃避、T1D的干細胞衍生細胞療法。這項計劃于2021年底開(kāi)始招募患者的試驗將面臨在沒(méi)有免疫抑制的情況下控制對移植物的免疫排斥的巨大挑戰。

VX-880是2021年批準的第二種細胞產(chǎn)品，作為治療1型糖尿病的研究性細胞療法，允許進(jìn)行第二代臨床試驗。VX-880由從多能干細胞中獲得的完全分化的產(chǎn)生胰島素的胰島細胞組成。最近批準了一項1/2期、單臂、開(kāi)放標簽臨床試驗，用于患有低血糖意識受損和嚴重低血糖的T1D患者。這是一項連續的、多部分的臨床試驗，用于評估不同劑量VX-880的安全性和有效性。VX-880被注入門(mén)靜脈，需要長(cháng)期伴隨免疫抑制治療，以保護胰島細胞免受免疫排斥。

延伸閱讀：突破！治療1型糖尿??！Vertex干細胞療法獲FDA批準臨床

除了正在進(jìn)行的臨床經(jīng)驗外，其他商業(yè)或學(xué)術(shù)組織也宣布他們打算對功能性干細胞來(lái)源的胰島進(jìn)行臨床試驗。此時(shí)，保護移植的干細胞來(lái)源的β細胞免受免疫排斥的需求變得越來(lái)越重要。
結論

總之，目前的胰島移植不能成為1型糖尿病的萬(wàn)能療法。它代表了少數經(jīng)過(guò)精心挑選的患者的臨床選擇，但它證明了可以通過(guò)細胞療法有效替換糖尿病患者體內β細胞的原理。由此看來(lái)，胰島移植將進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病根治性研究，為糖尿病的下一代細胞治療領(lǐng)域提供實(shí)施臨床策略的知識和工具平臺（如圖2所示）。

由于胰島移植的經(jīng)驗，我們知道1型糖尿病是一種臨床模型，用于測試基于干細胞的替代療法。例如，與其他情況（即中樞神經(jīng)系統疾?。┎煌?，我們通過(guò)胰島移植知道細胞不需要移植回原位即可發(fā)揮其功能。此外，明確的臨床結果（胰島素需求、葡萄糖控制、HbA1c）和體內功能標志物（C肽分泌）已經(jīng)可用。徹底治愈糖尿病仍需要時(shí)間，但許多激動(dòng)人心的新奇事物為我們指明了一條清晰的前進(jìn)道路。

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