系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病。雖然以往的研究已經(jīng)證明SLE與免疫系統中的細胞失衡有關(guān)，包括B細胞、T細胞和樹(shù)突狀細胞等，但SLE的發(fā)病機制尚不清楚。因此，缺乏有效和低副作用的SLE療法。

最近，間充質(zhì)干細胞（MSC）治療自身免疫性疾病，特別是SLE越來(lái)越受到關(guān)注。該療法可通過(guò)促進(jìn)Th2、Treg細胞增殖，抑制Th1、Th17、B細胞等活性來(lái)改善難治性SLE的體征和癥狀?？赡芘cMSC或患者衍生的因素有關(guān)。所以，間充質(zhì)干細胞的治療效果有待進(jìn)一步證實(shí)。

2021年，廣東醫科大學(xué)附屬醫院腎病研究所，在《Frontiers》免疫學(xué)前沿雜志發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細胞治療：系統性紅斑狼瘡患者的希望》的文章。

該綜述從三個(gè)方面總結了間充質(zhì)干細胞在治療難治性系統性紅斑狼瘡中的現狀以及間充質(zhì)干細胞治療無(wú)效的潛在原因。廣東醫科大學(xué)附屬醫院腎病研究所提出了各種可能有利于增強系統性紅斑狼瘡中免疫抑制的間充質(zhì)干細胞修飾方法。然而，它們在SLE患者中的安全性和保護作用仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗和臨床證據來(lái)證實(shí)。

因此，間充質(zhì)干細胞的研究已經(jīng)從基礎研究轉向臨床應用，尤其是在SLE方面，如圖1所示。

間充質(zhì)干細胞也可以成功地從臍帶組織和胎盤(pán)中分離出來(lái)，這些MSCs的性質(zhì)和功能與BM-MSCs相似；然而，與BM-MSCs相比，這些細胞表現出較低的免疫原性和更旺盛的增殖和分化能力。隨后，對活動(dòng)性和難治性SLE患者進(jìn)行了數次同種異體間充質(zhì)干細胞移植。一系列結果表明，SLE患者使用的免疫抑制藥物劑量減少，死亡率顯著(zhù)降低。

間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的機制

間充質(zhì)干細胞調節適應性免疫細胞

間充質(zhì)干細胞的免疫抑制作用對間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡至關(guān)重要。MSCs可以表達前列腺素E2 (PGE2) 、轉化生長(cháng)因子-β (TGF-β)、一氧化氮 (NO) 、C-C基序趨化因子配體2 (CCL2)、吲哚胺-吡咯 2,3-雙加氧酶 (IDO) 、白細胞介素-10 (IL-10)和程序性細胞死亡-1 配體 (PD-L1和PD-L2) 。移植后的間充質(zhì)干細胞可通過(guò)細胞間接觸作用于組織或器官，分泌細胞因子和細胞外囊泡（EVs），進(jìn)一步抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，如圖2所示）。

間充質(zhì)干細胞調節先天免疫細胞

先天免疫反應是體內抵御病毒入侵的第一道防線(xiàn)。最近的研究表明，先天免疫反應通過(guò)啟動(dòng)和維持適應性免疫反應在SLE進(jìn)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

巨噬細胞有兩種功能狀態(tài)，通常表現出（M1）和抗炎（M2）特性。在SLE中，巨噬細胞具有缺陷的吞噬能力并被異常激活，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。當與巨噬細胞共培養時(shí)，MSCs通過(guò)上調小鼠狼瘡模型中巨噬細胞的抗炎分子和下調促炎分子來(lái)發(fā)揮免疫調節作用。

除了調節巨噬細胞極化外，該研究還表明，MSCs可以增強巨噬細胞的吞噬活性，從而減輕小鼠模型中的疾病活動(dòng)。在其他疾病中，例如白血病，MSCs還可以通過(guò)重編程巨噬細胞來(lái)幫助宿主巨噬細胞修復受損的骨髓微環(huán)境。

間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡中的應用現狀與挑戰

目前在www.clinicaltrials.gov注冊的間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究有42項，許多研究表明，間充質(zhì)干細胞移植可以有效改善活動(dòng)性和難治性系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀；降低SLEDAI分數；降低蛋白尿、自身抗體和補體的水平；并逆轉多器官損傷。

在一項異基因間充質(zhì)干細胞移植用于15名活動(dòng)性和難治性系統性紅斑狼瘡患者，隨訪(fǎng)時(shí)間為17.2±9.5個(gè)月。沒(méi)有報告嚴重的毒性或不良事件。所有患者均獲得疾病緩解，一年內SLEDAI評分、抗dsDNA水平和24h蛋白尿水平顯著(zhù)下降。

• 一年后，兩名患者出現蛋白尿復發(fā)。這種方法是間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的良好起點(diǎn)。隨后，對難治性系統性紅斑狼瘡異基因間充質(zhì)干細胞移植的6年隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)現，所有患者都能很好地耐受治療，腫瘤形成或感染的風(fēng)險沒(méi)有增加。
• 此外，間充質(zhì)干細胞治療降低了SLEDAI評分、自身抗體水平、蛋白尿和增加血清白蛋白水平。最新的長(cháng)期回顧性研究報道，間充質(zhì)干細胞移植相關(guān)死亡率僅為0.2%，證實(shí)了間充質(zhì)干細胞移植的有效性和安全性。

2022年開(kāi)局，又添一項干細胞治療的專(zhuān)家共識！《異體間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡專(zhuān)家共識》發(fā)表在2022年1月第26卷第1期的《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志上。

專(zhuān)家共識明確表示，多項臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有1500多例系統性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。異體間充質(zhì)干細胞治療重癥難治性系統性紅斑狼瘡有效率達60%，使重癥難治性系統性紅斑狼瘡患者5年病死率從原來(lái)的35%~45%下降至16%，且迄今為止未觀(guān)察到移植相關(guān)的嚴重不良反應。間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預后。

迄今為止，間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡最有希望的治療方法，特別是對于對傳統療法反應不佳的患者。

盡管大多數研究表明間充質(zhì)干細胞移植可以改善SLE患者的病情，但也有少數研究表明間充質(zhì)干細胞治療無(wú)效。值得注意的是，自體BM-MSC移植后未觀(guān)察到嚴重的不良反應。

在系統性紅斑狼瘡治療中干細胞治療無(wú)效的潛在原因

在過(guò)去的幾十年中，使用間充質(zhì)干細胞治療SLE有成功也有失敗。沒(méi)有證據表明MSC不安全或促進(jìn)SLE的進(jìn)展。導致間充質(zhì)干細胞治療SLE無(wú)效的潛在原因有如下幾項：SLE患者BM-MSCs缺陷、MSCs體外擴增、SLE患者微環(huán)境復雜。值得注意的是，許多其他疾病的研究已經(jīng)證實(shí)，大多數靜脈注射的MSCs可以在肺中被捕獲和清除，這可能是間充質(zhì)干細胞治療無(wú)效的原因之一。

間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的新機制和方向

間充質(zhì)干細胞具有很強的免疫調節可塑性，易受微環(huán)境影響，這也是間充質(zhì)干細胞治療無(wú)效的原因之一。因此，MSC修飾，例如遺傳和預處理修飾，可以避免環(huán)境的影響。前者通過(guò)插入基因改變MSCs，而后者利用體內化學(xué)和/或物理因素改變MSCs ，從而過(guò)表達特定基因并提高疾病治療的功效。修飾的間充質(zhì)干細胞現在廣泛用于治療腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統疾病、骨和關(guān)節疾病等。

未來(lái)展望

間充質(zhì)干細胞目前用于治療活動(dòng)性和難治性系統性紅斑狼瘡患者，并取得了一系列有希望的結果。然而，間充質(zhì)干細胞并不總是表現出很強的免疫抑制功能，在多種因素的影響下可能會(huì )失去治療效果。出現這種情況的原因可能是：SLE患者BM-MSCs的缺陷、MSCs體外培養的影響、 SLE患者復雜的微環(huán)境。為了最大限度地發(fā)揮MSCs或源自MSCs的EVs在體內的治療效果，MSCs需要通過(guò)各種手段進(jìn)行預處理，包括促炎和抗炎細胞因子，改善其衰老，增強其遷移和歸巢能力。

間充質(zhì)干細胞修飾也必須確認，以確定間充質(zhì)干細胞基因是否會(huì )發(fā)生突變，或者間充質(zhì)干細胞的移植是否會(huì )長(cháng)期對身體造成傷害，包括致瘤、致畸等嚴重問(wèn)題。從長(cháng)遠來(lái)看，間充質(zhì)干細胞修飾可能會(huì )提高間充質(zhì)干細胞在自身免疫性疾病中的治療效果，特別是在系統性紅斑狼瘡中。

隨著(zhù)研究的進(jìn)展，干細胞療法在治療其他自身免疫性疾病方面也逐漸嶄露頭角。最終解決部分慢性病、組織修復與再生方面的問(wèn)題。未來(lái)有望從根本上改變目前的醫療困局。

參考資料：https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728190

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