自身免疫性疾病的特征是免疫失調，導致T細胞和抗體對自身抗原的異常反應，從而導致各種炎癥和器官功能障礙。然而，目前的治療劑表現出廣譜活性，缺乏疾病特異性選擇性，導致持久的不良反應，特別是嚴重感染和惡性腫瘤，患者往往無(wú)法達到預期的臨床目標。

間充質(zhì)干細胞療法：一種在10種自身免疫性疾病中有前景的治療方法

近日，知名《過(guò)敏和免疫學(xué)臨床評論》期刊雜志刊發(fā)了一篇“基于間充質(zhì)基質(zhì)細胞的療法：治療自身免疫性疾病的有效方法”的文獻綜述[1]。

綜述表明間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 不僅能通過(guò)分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制過(guò)度活躍的T細胞和B細胞，還可直接重塑病理微環(huán)境，促進(jìn)組織穩態(tài)重建。因此具有優(yōu)勢，使其成為自身免疫性疾病細胞治療的絕佳候選者。

自身免疫性疾病的現狀及挑戰

自身免疫性疾病是一組不同的疾病，影響著(zhù)全球約5-8%的人口，給患者帶來(lái)了巨大的痛苦，并帶來(lái)了沉重的社會(huì )經(jīng)濟負擔。自身免疫性疾病是指免疫平衡被破壞，導致T細胞和自身抗原抗體的異常反應，從而導致各種炎癥和器官功能障礙。臨床上，自身免疫性疾病可以表現為局部器官受累（例如多發(fā)性硬化癥，MS）或廣泛性疾?。ɡ缦到y性紅斑狼瘡，SLE）。

在20世紀后期，經(jīng)常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用的改善病情的抗風(fēng)濕藥物，如甲氨蝶呤 (MTX) 和環(huán)磷酰胺，已成為治療自身免疫性疾病必不可少的藥物。然而，這些藥物具有廣譜活性并且缺乏針對特定疾病的選擇性，從而導致持久的不良反應，特別是嚴重感染和惡性腫瘤。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)更有效的治療方法，其特點(diǎn)是副作用更少、治療時(shí)間更短。

間充質(zhì)干細胞其獨特優(yōu)勢在治療自身免疫性疾病方面受到關(guān)注

基于其獨特屬性，以間充質(zhì)干細胞為中心的療法正作為治療自身免疫性疾病的新方法而受到關(guān)注。MSC具有多種優(yōu)勢，包括免疫調節、抗炎、低免疫原性以及高增殖和多能分化能力。這些獨特的特性使MSC成為自身免疫性疾病細胞療法的可靠且合適的選擇。

本綜述基于動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究的證據，深入探討了間充質(zhì)干細胞介導的免疫調節在十種免疫疾病中的最新進(jìn)展，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化癥 (SSc)、MS、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA)、牛皮癬、炎癥性腸病 (IBD)、1型糖尿病 (T1D)、格雷夫斯眼眶病 (GO)、自身免疫性肝病 (ALD) 和干燥綜合征 (SS)。此外，我們指出了當前的障礙并提出了策略，旨在將基于MSC的治療方法應用為自身免疫性疾病的可行治療方法。

間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性疾病的機制

首先，在特定條件和適當環(huán)境下，MSC能夠分泌多種因子，協(xié)調一系列組織和器官修復過(guò)程。這些過(guò)程包括免疫調節、調節基質(zhì)細胞功能、機械強化、神經(jīng)支配和血管重建。

其次，值得注意的是，MSC具有歸巢能力，通過(guò)釋放細胞因子、生長(cháng)因子和趨化因子等物質(zhì)，使其能夠從血流遷移到受傷或不健康的組織中，分化為成熟的器官特異性細胞。

第三，MSC表現出極低的免疫原性，這歸因于其HLA-I和MHC-I表達降低，同時(shí)缺乏HLA-II和共刺激因子。因此，MSC可以作為同種異體細胞給藥，而無(wú)需與宿主人類(lèi)白細胞抗原匹配，從而降低排斥風(fēng)險。

最后，MSC能夠通過(guò)分泌抗炎細胞因子和生長(cháng)因子來(lái)調節先天性和適應性免疫。這有助于MSC對各種自身免疫性疾病的治療效果。

間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性疾病的主要機制：免疫調節

MSCs的免疫調節和免疫抑制作用的精確通路尚未完全闡明，但可能涉及多種機制（如圖1所示）：

(1) 直接細胞間接觸：MSCs通過(guò)表面分子和受體與免疫細胞直接相互作用，影響細胞增殖、效應分子生成及細胞存活。例如，MSCs通過(guò)調控血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，增強對T細胞的黏附能力，并與炎癥性巨噬細胞建立通信，從而強化免疫抑制效應。

(2) 釋放發(fā)揮旁分泌作用的可溶性介質(zhì)：MSCs通過(guò)旁分泌效應釋放具有免疫調節、抗凋亡、促血管生成和抗氧化特性。MSC可通過(guò)釋放多種生長(cháng)因子、細胞因子和趨化因子來(lái)抑制一系列免疫細胞類(lèi)型，包括 T細胞、B細胞和NK細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞 (DC)。

(3) 穿孔素依賴(lài)性凋亡：即使MSCs發(fā)生凋亡、代謝失活或碎片化，仍可通過(guò)“胞葬作用”（efferocytosis）被巨噬細胞吞噬，誘導其表達IDO、IL-10和TGF-β，從而推動(dòng)巨噬細胞向抗炎表型極化，最終抑制免疫效應細胞。

(4) 細胞外囊泡（EVs）：包括外泌體（50-100nm）、微囊泡（0.1-1μm）和凋亡小體（1-5μm）。MSCs來(lái)源的EVs富含miRNA、代謝物及細胞因子，可通過(guò)細胞間通訊調控免疫穩態(tài)。
間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性疾病臨床前研究與臨床研究

由于MSCs具有多種治療特性，尤其是其調節免疫反應和促進(jìn)組織再生的能力，因此已開(kāi)展多項臨床前研究和臨床研究，以評估 MSCs 對治療不同自身免疫疾病的可能影響。

自身免疫性疾病的臨床前研究

如表1所示 ，許多研究人員已經(jīng)評估了MSCs在一系列自身免疫性疾病的臨床前模型中可能發(fā)揮的治療作用（圖2）。

間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性疾病的臨床研究

截至2024年11月，NIH臨床試驗數據庫 ( https://ClinicalTrials.gov/)中記錄了約200項采用MSC治療自身免疫性疾病的臨床試驗。

其中，IBD的研究最為廣泛 ( n=53)。此外，還有33項針對MS的試驗、31項針對T1D的試驗、20項針對RA的試驗、18項針對SLE的試驗，以及針對銀屑病和SS的各10項試驗。這些研究中的大多數處于其初始1/2期，而只有8項試驗處于3期。4項3期研究專(zhuān)注于IBD領(lǐng)域的CD，2項專(zhuān)注于T1D。此外，還有一項針對SLE和RA的3期研究。

從統計學(xué)上講，BM是MSC的主要來(lái)源，盡管UC和AD衍生的MSC也常用于臨床研究。表2概述了一些已完成的著(zhù)名研究項目。

01間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡 (SLE)

系統性紅斑狼瘡（SLE）表現為B細胞和T細胞反應過(guò)度，以及免疫系統對自身抗原的耐受性崩潰。這些因素可引起一系列臨床癥狀，從輕微的疲勞和關(guān)節不適到危及生命的嚴重器官損害。SLE的腎臟表現稱(chēng)為狼瘡性腎炎 (LN)，影響約20%-60%的患者，并且仍然是SLE疾病嚴重程度和死亡率的重要因素。

2022年，《狼瘡科學(xué)醫學(xué)》期刊雜志發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療難治性SLE患者的I期臨床試驗的安全性、免疫學(xué)效果和臨床反應”臨床研究的結果。

結果表明：這項I期試驗是首次在多種族狼瘡患者中進(jìn)行同種異體MSC治療。結果表明，輸注同種異體UC-MSC短期內似乎是安全的，因為我們沒(méi)有因輸注UC-MSC而導致的嚴重不良事件，所有不良事件均為2級或以下。讓我們感到鼓舞的是，接受治療的六名患者中有五名達到了SRI 4的主要終點(diǎn)，這證明進(jìn)行目前正在進(jìn)行的II期雙盲多中心療效研究是合理的。

我們還看到明顯的B細胞變化和血清GARP-TGFβ測量值的增加，這表明MSC具有與臨床效果平行的全身免疫作用，這讓我們感到鼓舞。

02間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎 (RA)

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 是一種持續性系統性自身免疫性疾病，常見(jiàn)癥狀是滑膜持續發(fā)炎、軟骨和骨骼退化以及逐漸發(fā)生的關(guān)節畸形，常伴有血管、代謝、骨骼和心理合并癥。

2024年，《再生醫學(xué)》雜志發(fā)表了一篇“同種異體骨髓衍生的克隆間充質(zhì)基質(zhì)細胞在難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中的應用：一項初步研究的結果”。

該I期試驗評估了在24周內每月3劑靜脈輸注同種異體骨髓來(lái)源的克隆間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (BM-cMSC) 對難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 患者的安全性和潛在有效性。

結果表明：BM-cMSC輸注耐受性良好，未報告任何嚴重不良事件。三名患者的VAS評分有所改善，其中兩名患者的疼痛得到持續緩解，生活質(zhì)量得到提高。四名患者在第16周達到ACR20，而SDAI和CDAI評分表明三名患者的疾病活動(dòng)性降低?？笴CP和RF水平表現出不同的反應，其中一些增加與臨床結果并不一致。血清生物標志物顯示出不同的結果；五名患者的IL-10增加，而同一個(gè)體的促炎標志物TNF-α和 IL-17減少。

03間充質(zhì)干細胞治療系統性硬化癥 (SSc)

系統性硬化癥（SSc）是一種影響結締組織的全身性疾病，以纖維化改變、血管功能障礙和免疫系統異常為特征。

根據皮膚受累程度，SSc分為兩種類(lèi)型：局限性皮膚系統性硬化癥 (lcSSc) 和彌漫性皮膚系統性硬化癥 (dcSSc)。DcSSc明顯表現出皮膚進(jìn)展迅速增厚和早期內臟器官受累的傾向增強，嚴重影響患者的生活質(zhì)量并帶來(lái)潛在的危及生命的風(fēng)險。

2025年3月，知名期刊雜志《干細胞研究與治療》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞移植改善系統性硬化癥患者的長(cháng)期生存率：傾向評分匹配隊列研究的臨床結果”。

臨床結果表明：MSCT可顯著(zhù)提高SSc患者的存活率，其結果與診斷年齡有關(guān)。MSCT特別適用于患有合并癥（包括PAH、ILD、指潰瘍和關(guān)節炎）的患者，以及患有與dcSSc亞型相關(guān)的嚴重疾病表現的患者。

04間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥 (MS)

多發(fā)性硬化癥是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是覆蓋大腦和脊髓神經(jīng)的神經(jīng)功能惡化，從而引起疲勞、視力模糊、眼痛、記憶力減退或思維和認知障礙等癥狀。

2012年，柳葉刀神經(jīng)病學(xué)發(fā)表了一項“自體間充質(zhì)干細胞治療繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥：一項開(kāi)放標簽2a期概念驗證研究”。多發(fā)性硬化癥 (MS) 的初步臨床試驗結果顯示，MSC具有良好的耐受性和一定的潛在療效。

2020年的一項雙盲隨機對照研究涉及48名活動(dòng)性和進(jìn)行性MS患者，研究報告稱(chēng)，MSC在復發(fā)率、功能性磁共振成像 (MRI) 和認知測試方面具有補充優(yōu)勢。未發(fā)現顯著(zhù)的不良反應。

05間充質(zhì)干細胞治療銀屑病

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病，其特征是角質(zhì)形成細胞異常增殖和免疫細胞浸潤。這種疾病與多種重大醫學(xué)問(wèn)題有關(guān)，包括抑郁癥、銀屑病關(guān)節炎和心臟代謝綜合征，給個(gè)人和社會(huì )帶來(lái)沉重的負擔。

日前，中南大學(xué)湘雅醫院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表干細胞治療銀屑病最新臨床研究結果。該臨床試驗揭示了人臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細胞對銀屑病患者是安全和有效的。

該項臨床試驗經(jīng)過(guò)國家衛健委批準，在clinicaltrials的臨床注冊號為NCT03765957。

這是一項1/2a期單臂臨床試驗，從2019年3月至2020年8月期間，17名銀屑病患者按照臨床方案完成臍帶間充質(zhì)干細胞輸注。

結果顯示，在治療期間和6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，沒(méi)有觀(guān)察到明顯的副作用?？偣?7.1% (8/17)的銀屑病患者在PASI（皮損面積和嚴重程度）評分中有至少40%的改善，這其中17.6% (3/17)的患者沒(méi)有疾病跡象或非常輕微。男性有效率為25% (2/8)，女性有效率為66.7% (6/9)。

06間充質(zhì)干細胞治療炎癥性腸病 (IBD)

IBD包括潰瘍性結腸炎 (UC) 和克羅恩病 (CD)，它們是影響胃腸道的慢性自身免疫性疾病。該病受多種因素影響，包括遺傳易感性、腸道微生物群改變、先天和適應性免疫失衡以及暴露于各種環(huán)境因素。

2018年，《胃腸病學(xué)》雜志發(fā)表了一項“干細胞治療（Cx601）治療克羅恩病患者復雜性肛周瘺的長(cháng)期療效和安全性的臨床案例”。

結果表明：接受瘺管周?chē)g充質(zhì)干細胞注射的患者的瘺管得到顯著(zhù)改善，且報告的副作用極小。此外，對對生物治療無(wú)反應的CD患者進(jìn)行靜脈注射MSC已證明具有治療效果。

此外，在歐洲進(jìn)行的一項III期多中心臨床試驗中，MSC取得了顯著(zhù)成就，這表明MSC可能為未從標準治療中受益的CD患者提供可行的治療選擇。在這項研究中，107名患者接受了1.2×108個(gè)同種異體AD-MSC的病變內注射，而105名患者接受了安慰治療。結果顯示，治療組在干預后6個(gè)月在意向治療 (ITT) 組和改良ITT組中均達到組內緩解。

在患有治療抵抗性復雜性肛周瘺的日本成年人中也觀(guān)察到了類(lèi)似的結果。隨后，同種異體AD-MSC于2018年獲得歐盟歐洲藥品管理局批準，并于2021年獲得日本批準，用于治療患有CD的成人復雜性肛周瘺。

07間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病 (T1D)

1型糖尿病是一種持續性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是胰島細胞遭到破壞、胰島素缺乏、胰島嚴重炎癥以及血糖水平升高。

2024年，在美國糖尿病協(xié)會(huì )第84屆科學(xué)會(huì )議上，一項關(guān)于干細胞療法治療1型糖尿病的臨床研究取得積極結果，數據顯示：接受全劑量VX-880單次輸注的12名患者，在第90天時(shí)顯示出胰島細胞移植和葡萄糖反應胰島素的產(chǎn)生，HbA1c降至7%以下，并達到TIR＞70%目標。隨訪(fǎng)一年后，3名患者的HbA1c<7.0%，且無(wú)嚴重低血糖事件。

08間充質(zhì)干細胞治療甲狀腺相關(guān)性眼眶病(GO)

GD是一種與甲狀腺內的促甲狀腺激素受體 (TSHR) 有關(guān)的自身免疫性疾病，可導致甲狀腺腫大和甲狀腺功能亢進(jìn)。GO是GD最常見(jiàn)和最嚴重的癥狀，表現為眼眶炎癥和組織重塑，從而引起水腫。

最近的一項研究展示了人胎盤(pán)MSCs (huPMSCs) 在減輕該模型眼眶組織內脂肪生成方面的顯著(zhù)效果。該團隊進(jìn)一步證明，通過(guò)非病毒基因修飾增強huPMSCs的功能也可以緩解Graves眼眶病模型中的炎癥和脂肪組織形成。

09間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性肝病 (ALD)

ALD是一種因免疫系統功能障礙而引起的嚴重肝臟疾病，包括自身免疫性肝炎 (AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC) 和原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC)。這些疾病可導致肝功能障礙，包括膽汁淤積、纖維化改變、肝硬化過(guò)程和潛在的肝細胞癌等病癥。

2024年，《生物分子》期刊雜志發(fā)表了一篇有關(guān)“間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體：成為治療自身免疫性肝炎的一種有前途的無(wú)細胞治療策略”的文獻綜述。

綜述結果表明：干細胞外泌體經(jīng)過(guò)基因和化學(xué)修飾后，MSC-Exos 對受損組織的靶向性得到改善，從而提高了治療效率。此外，MSC-Exos 可以通過(guò)調節 HSC 來(lái)改善肝纖維化，并通過(guò)傳遞生長(cháng)因子和減少氧化應激來(lái)促進(jìn)肝細胞再生，從而有助于抑制肝細胞凋亡。

010間充質(zhì)干細胞治療干燥綜合征（SS）

SS是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，其特征是免疫反應不規則以及淋巴細胞浸潤唾液腺和淚腺，導致干燥、疼痛和疲勞等癥狀。

2024年，《The Ocular Surface》雜志發(fā)表了一篇“異體間充質(zhì)干細胞療法治療斯約格倫綜合征患者的干眼癥：隨機臨床試驗”的結果。

這項雙盲隨機臨床試驗旨在評估將同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞 (ASC) 注射到淚腺(LG) 治療繼發(fā)于干燥綜合征(SS) 的干眼癥(DED) 的療效。

結果表明：在治療后4個(gè)月內，我們發(fā)現以眼表疾病指數 (OSDI) 測量的干眼癥狀減少了40%，熒光素淚液破裂時(shí)間 (FTBUT)、淚液滲透壓和Schirmer測試評分顯著(zhù)改善。我們假設，與注射載體或僅進(jìn)行觀(guān)察相比，向LG注射同種異體ASC可減輕炎癥，從而減少ADDE患者的眼部不適并增加淚膜穩定性。

間充質(zhì)干細胞治療的挑戰

移植MSCs有望成為治療一系列自身免疫性疾病的希望之選，而現有療法無(wú)法取得有效的臨床效果。然而，在將其廣泛用于患者之前，應考慮幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

挑戰解析與應對策略

挑戰	核心問(wèn)題	潛在解決方案
功能異質(zhì)性	不同來(lái)源MSCs療效差異大	建立組織來(lái)源選擇標準；開(kāi)發(fā)基因編輯技術(shù)（如CRISPR）增強功能一致性
擴增限制	長(cháng)期培養導致功能退化	優(yōu)化生物反應器培養條件；使用低氧環(huán)境或生長(cháng)因子預處理提升細胞活性
給藥途徑	靜脈注射靶向性差	開(kāi)發(fā)靶向遞送系統（如磁性納米顆粒引導）；探索關(guān)節內或病灶局部注射
免疫相容性	反復注射可能引發(fā)排斥	篩選低免疫原性MSCs亞群；聯(lián)合免疫抑制劑（如他克莫司）降低排斥風(fēng)險
患者選擇	療效依賴(lài)疾病階段	開(kāi)發(fā)炎癥生物標志物（如IL-6、TNF-α）指導給藥時(shí)機；開(kāi)展分期臨床試驗驗證最佳窗口期
長(cháng)期安全性	潛在惡性轉化與未知慢性風(fēng)險	限制體外擴增代數（<P5）；建立長(cháng)期隨訪(fǎng)數據庫；開(kāi)發(fā)無(wú)細胞療法（如外泌體替代）

提高間充質(zhì)干細胞治療效果的方法展望

隨著(zhù)我們對MSC介導的免疫調節機制的認識不斷加深，我們現在可以通過(guò)多種方法操縱MSC，以提高治療效果，同時(shí)減輕與MSC治療相關(guān)的潛在不良事件。這里，我們總結了四種策略，包括MSC啟動(dòng)方法、基于MSC的治療與其他治療相結合、使用 MSC衍生的EV（MSC-EV）和工程策略（圖3）。

（1）用小分子、缺氧或生物制劑對MSC進(jìn)行啟動(dòng)，以改善MSC功能；

（2）利用MSC-EVs作為藥物輸送系統；

（3）對MSC或MSC-EVs施加各種工程策略以增強治療潛力，包括基因改造、表面改性和組織工程；

（4）將MSC療法與其他療法（如TNF-α抑制劑、富血小板血漿等）相結合

結論與展望

間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）憑借其免疫調節能力，在治療自身免疫性疾病中展現出顯著(zhù)潛力，但臨床轉化仍面臨以下關(guān)鍵挑戰與方向：

核心挑戰

• 異質(zhì)性難題：供體差異、組織來(lái)源多樣及培養條件波動(dòng)導致MSCs功能不一，亟需標準化生產(chǎn)流程與優(yōu)選特定來(lái)源。
• 炎癥環(huán)境影響：宿主炎癥狀態(tài)動(dòng)態(tài)調控MSCs療效，需解析免疫微環(huán)境互作機制以?xún)?yōu)化治療策略。
• 臨床研究局限：現有試驗多納入晚期患者，可能掩蓋療效；需針對疾病早期階段（炎癥活躍期）設計研究，明確最佳給藥時(shí)機。

未來(lái)方向

• 精準化治療：結合疾病表型與生物標志物篩選患者，制定個(gè)體化方案（如MSCs啟動(dòng)、MSC-EVs或基因工程改造細胞）。探索多中心隨機試驗，驗證給藥途徑（靜脈/局部）、劑量及適應癥。

• 安全性升級：長(cháng)期隨訪(fǎng)監測致瘤風(fēng)險，開(kāi)發(fā)無(wú)細胞療法（如外泌體）降低潛在副作用。

• 機制深化：聚焦MSCs對炎癥信號的動(dòng)態(tài)響應，解析其與微環(huán)境互作的分子網(wǎng)絡(luò )。

隨著(zhù)技術(shù)突破與臨床證據積累，MSCs有望突破現有治療瓶頸，為自身免疫性疾病提供更安全、高效的解決方案。

參考資料：[1]:Li, L., He, Y., Zhao, J. et al. Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapy: A Promising Approach for Autoimmune Diseases. Clinic Rev Allerg Immunol 68, 21 (2025). https://doi.org/10.1007/s12016-025-09030-9

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。