類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，以對稱(chēng)性關(guān)節炎為主要特征，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。傳統治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的方法包括藥物治療、物理治療和手術(shù)治療，但這些方法往往只能緩解癥狀，不能根治疾病。近年來(lái)，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者帶來(lái)了新的希望。

本文旨在綜述近年來(lái)國內各大醫院運用干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的研究進(jìn)展，為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者臨床治療提供參考。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療方法

目前傳統治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的方法雖然已經(jīng)取得了一定的療效，但傳統治療通常需要長(cháng)期服用藥物，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素和疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）。這些藥物可能導致胃腸道不適、高血壓、骨質(zhì)疏松等副作用。并且即使在接受傳統治療的情況下，RA的關(guān)節損傷和功能喪失在某些患者中可能仍然是不可逆的。

干細胞具有自我更新和多向分化的潛能，在特定條件下可以分化為多種類(lèi)型的細胞。間充質(zhì)干細胞因其免疫調節、抗炎和促進(jìn)組織修復的特性，在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎方面顯示出巨大潛力。本文主要盤(pán)點(diǎn)國內各個(gè)醫院使用干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的原理和機制

• 免疫調節作用：干細胞具有免疫調節功能，它們能夠通過(guò)多種機制抑制免疫細胞的活性，減少炎癥反應。例如，干細胞可以誘導調節性T細胞（Tregs）的產(chǎn)生，這些Tregs能夠抑制其他免疫細胞的活性，從而減少對關(guān)節的攻擊。
• 抗炎作用：干細胞能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和IL-6，減少關(guān)節炎癥。
• 組織修復和再生：干細胞具有分化成多種細胞類(lèi)型的潛能，包括骨細胞、軟骨細胞等。在RA患者中，干細胞可能參與受損關(guān)節組織的修復和再生，促進(jìn)關(guān)節功能的恢復。
• 抑制血管生成：干細胞能夠抑制新血管的形成，這在RA中是有益的，因為過(guò)度的血管生成可能會(huì )加劇炎癥和關(guān)節損傷。
• 旁分泌作用：干細胞通過(guò)分泌生長(cháng)因子、細胞因子和趨化因子等，如肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β），促進(jìn)受損組織的修復。
• 抑制纖維化：干細胞能夠抑制成纖維細胞的增殖和膠原蛋白沉積，減少關(guān)節纖維化。
• 促進(jìn)血管新生：通過(guò)分泌VEGF和其他血管生成因子，干細胞有助于改善受損關(guān)節的血液供應。

國內運用干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的醫院有哪些？

2010年11月16日，北京大學(xué)人民醫院在期刊雜志《Arthritis Research & Therapy》上發(fā)布了一篇關(guān)于Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis（人臍帶間充質(zhì)干細胞在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的治療潛力）的文章。

目的：評估了人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的潛在免疫抑制作用。

方法：探討了系統性輸注人類(lèi) UC-MSCs 對小鼠模型中的膠原誘導性關(guān)節炎 (CIA) 的治療效果。

結果：在體外，人臍帶間充質(zhì)干細胞能夠通過(guò)IL-10、IDO 和 TGF-β1 抑制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者FLS的增殖。此外，FLS 的侵襲性行為和 IL-6 分泌也受到顯著(zhù)抑制。

結論：人臍帶間充質(zhì)干細胞在體外抑制了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的FLS和T細胞的各種炎癥作用，并在體內減弱了 CIA的發(fā)展，這強烈表明人臍帶間充質(zhì)干細胞可能是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的一種治療策略。

2013年8月13日，中國人民解放軍第323醫院聯(lián)合北京協(xié)和醫學(xué)院血液學(xué)研究所在期刊《Stem Cells and Development》發(fā)表了一篇Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy（人臍帶間充質(zhì)干細胞治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的安全性和有效性）的文章。

目的：估人臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs) 治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎 (RA) 的安全性和有效性

方法：招募了172名對傳統藥物反應不佳的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者。

結果：患者血清腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素 6 水平降低（P <0.05），外周血CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺調節性 T 細胞百分比升高（ P <0.05）。

結論：數據表明，使用DMARDs加人臍帶間充質(zhì)干細胞治療可為活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者提供安全、顯著(zhù)且持久的臨床益處。

2015年2月20日，湖北醫藥學(xué)院附屬人民醫院聯(lián)合湖北省十堰市婦幼保健院發(fā)表了一篇臍帶間充質(zhì)干細胞輔助治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎2例分析的文章。

目的：觀(guān)察臍帶間充質(zhì)干細胞輔助治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的療效和安全性。

方法：將細胞總數為(5～7)×107個(gè)的臍帶間充質(zhì)干細胞通過(guò)靜脈輸注途徑移植到自愿接受干細胞移植的2例難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者體內。

結果：臍帶間充質(zhì)干細胞輔助治療后1個(gè)月,2例患者的臨床癥狀均明顯改善,28個(gè)關(guān)節的疾病活動(dòng)度評分(DAS-28)由3.6分和4.0分別降低為2.2分和2.6分，隨訪(fǎng)1年未觀(guān)察到與治療有關(guān)的不良反應,且癥狀持續緩解無(wú)復發(fā)。

結論：臍帶間充質(zhì)干細胞輔助治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎可緩解臨床癥狀,且未觀(guān)察到與治療有關(guān)的不良反應,安全性好。

2016年1月25日，河南省新鄉市第一人民醫院發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎貧血的臨床研究的文章。

目的：觀(guān)察臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(RA)貧血的臨床療效。

方法：20例患者隨機分為試驗組和對照組,各10例。

結果：兩組患者治療后疾病活動(dòng)度評分(DAS28)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)較治療前明顯下降。

結論：人臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA中度貧血,應用方便、安全、有效,可在臨床推廣。

2018年1月20日，陸軍軍醫大學(xué)/第三軍醫大學(xué)西南醫院發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的療效及安全性初探的文章。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)輸注治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(RA)的療效和安全性。

方法：2014年12月至2015年11月該院經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療無(wú)效的難治性RA住院患者4例,簽署知情同意書(shū)后予臍帶間充質(zhì)干細胞混懸液靜脈輸注1次,細胞數為1×10～6個(gè)/kg。

結果：臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療后3名患者關(guān)節腫脹壓痛數、血沉及DAS28(4)明顯改善。所有患者均未發(fā)生過(guò)敏、排斥及其他嚴重不良反應,血常規肝腎功無(wú)異常變化。

結論：臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎安全性良好,能在一定程度上改善部分難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的病情。

2019年12月19日，中國人民解放軍空軍第986醫院細胞治療中心聯(lián)合澳門(mén)大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院轉化醫學(xué)研究所癌癥中心在國際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發(fā)布了一篇Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究）的文章。

目的：本研究旨在評估臍帶間充質(zhì)干細胞和DMARDs聯(lián)合用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的長(cháng)期有效性和安全性。

方法：研究招募64名年齡為18~64歲的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，治療期間患者在輸注100 mL生理鹽水后立即靜脈注射40 mL臍帶間充質(zhì)干細胞懸浮液產(chǎn)品。

結果：臍帶間充質(zhì)干細胞治療后1年及3年，血常規、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見(jiàn)異常，均在正常范圍。

結論：臍帶間充質(zhì)干細胞加DMARDs療法對于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者來(lái)說(shuō)是一種安全、有效且可行的治療選擇。

2020年5月26日，貴州省骨科醫院在國際期刊《firontiers》發(fā)表了一篇關(guān)于Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression（來(lái)自間充質(zhì)干細胞的外泌體microRNA-320a通過(guò)抑制CXCL9表達來(lái)調節類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎成纖維細胞樣滑膜細胞活化）的文章。

結果：揭示了miR-320a和CXCL9在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者滑膜組織中的相互表達。CXCL9敲低或miR-320a上調可抑制 RA-FLS 的激活、遷移和侵襲。CXCL9被證實(shí)是miR-320a的靶點(diǎn)，在miR-320a存在的情況下，CXCL9 過(guò)表達可恢復 RA-FLS 功能。

結論：發(fā)現間充質(zhì)干細胞衍生外泌體參與了miR-320a的細胞間轉移，隨后抑制了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的進(jìn)展。

2020年8月20日，四川大學(xué)華西醫院在國際期刊《firontiers》發(fā)表了一篇關(guān)于Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis（間充質(zhì)干細胞及其衍生的細胞外囊泡在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的免疫調節作用）的文章。

文章總結了MSC和MSC-EVs在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的特性和生物學(xué)功能。我們對MSC和MSC-EVs在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的作用機制的理解不斷加深，為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的潛在生物標志物和治療策略提供了見(jiàn)解。

2021年9月15日，第四軍醫大學(xué)986醫院、澳門(mén)大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院、柳州市婦幼保健院檢驗科和陜西九洲生物醫藥科技集團聯(lián)合在國際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發(fā)布了一篇Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Regenerative Treatment of Rheumatoid Arthritis: Opportunities and Challenges（臍帶間充質(zhì)干細胞療法用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎再生治療：機遇與挑戰）的文章。

結果表明：臍帶間充質(zhì)干細胞對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者有較好的療效和耐受性，已成為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的一種有前途的替代療法。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病機制與免疫機制和細胞因子紊亂有關(guān)。臍帶間充質(zhì)干細胞來(lái)源廣泛，免疫原性反應低，克服了傳統干細胞來(lái)源不足、同種異體排斥和倫理道德等局限性。由于臍帶間充質(zhì)干細胞在臨床實(shí)踐中取得了一定的療效，副作用少，值得進(jìn)一步開(kāi)展大樣本RCTs進(jìn)行評估。

2023年6月1日，錦州醫科大學(xué)附屬第三醫院、遼寧省醫學(xué)組織工程重點(diǎn)實(shí)驗室、解放軍醫學(xué)院和中國科學(xué)院大學(xué)聯(lián)合在解放軍醫學(xué)院學(xué)報上發(fā)布了一篇關(guān)于負載雙氯芬酸鈉的間充質(zhì)干細胞外泌體對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎小鼠治療的研究的文章。

背景：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(rheumatoid arthritis,RA)的臨床干預措施以控制炎癥為主，但一部分患者對常規治療手段表現出低響應性，因此亟須探索新型治療方式以滿(mǎn)足治療需求。

目的：探討負載雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium,DS)的間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)來(lái)源的外泌體(exosomes,EXs)對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療作用。

方法：從小鼠的骨髓中獲取MSCs并進(jìn)行體外培養，將收集的MSCs上清液通過(guò)超速離心法提取外泌體，并利用超聲法將DS裝載進(jìn)EXs以構建納米藥物DS@EXs。

結果：透射電鏡展示EXs和DS@EXs的形態(tài)均呈茶托樣，DS@EXs的粒徑保持在100 nm，電勢保持在-12 mV，與EXs相似。

結論：DS@EXs可以減弱類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎小鼠的炎性反應并且緩解骨質(zhì)的侵蝕。 

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月2日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎臨床研究項目有14項。其中國內發(fā)布的占據4項。

國內項目包括：

深圳市黃蜂玉米生物技術(shù)有限公司	Human Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis（人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎）
安聯(lián)生物科技股份有限公司	Safety and Efficacy Study of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis (RA)（臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的安全性和有效性研究）
北京百利信生物技術(shù)有限公司	Safety and Efficacy Study of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells(BC-U001) for Rheumatoid Arthritis（人臍帶間充質(zhì)干細胞（BC-U001）治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的安全性和有效性研究）
南京大學(xué)醫學(xué)院附屬南京鼓樓醫院	Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Primary Sj?gren’s Syndrome (pSS)（同種異體間充質(zhì)干細胞移植治療原發(fā)性干燥綜合征（pSS）)

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的安全性

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險：

• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細胞輸注后出現低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時(shí)內消退。
• 輕微不適反應：部分患者在接受干細胞治療后可能會(huì )出現輕微的不適反應，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫調節功能：干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的免疫調節功能可能會(huì )影響患者的免疫系統，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的副作用相對較少，且在一些研究中被認為是安全的。但患者在接受干細胞治療前應與醫生詳細討論，并進(jìn)行全面評估。

結論

干細胞治療為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者提供了一種新的治療選擇。隨著(zhù)研究的深入，我們期待干細胞治療能夠為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者帶來(lái)更有效、更安全的治療手段。

本綜述認為，目前干細胞移植治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來(lái)驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現其在臨床上的廣泛應用。

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