間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是存在于各種組織中的成體干細胞群，包括骨髓、脂肪組織和圍產(chǎn)期相關(guān)組織。MSC因其獨特的特性（包括再生和免疫調節）而成為一種有前途的治療方法。

間充質(zhì)干細胞的治療機制很復雜，尚未完全了解，但據信涉及幾個(gè)不同的過(guò)程。一種重要機制是生長(cháng)因子、細胞因子和其他信號分子的旁分泌。這些分子可以通過(guò)與組織微環(huán)境的各種成分相互作用并調節免疫反應來(lái)幫助促進(jìn)組織修復、減少炎癥和調節免疫系統。MSC的免疫調節作用是其最有趣和最有治療價(jià)值的特性之一。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節：在治療免疫疾病中的臨床應用

近日，國際期刊雜志《全球醫學(xué)基因》發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細胞在免疫疾病臨床試驗中的應用。

這項前瞻性、單組I期試驗描述了人臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 治療難治性免疫性血小板減少癥 (ITP) 的療效和安全性，強調了臍帶間充質(zhì)干細胞在治療難治性ITP方面的有效性和良好的耐受性。這些發(fā)現可能有助于我們深入了解MSC在免疫疾病中的臨床應用。

該試驗顯示在所有入組患者中，總體反應率為44.4% (8/18)，不良事件較少。2.0×-106細胞/kg組的所有患者在長(cháng)達28周的時(shí)間內血小板計數均達到約50×109/L（圖1），血小板計數呈現劑量依賴(lài)性趨勢。最重要的是，60.0%至75.0%的患者在治療后出血癥狀可完全緩解，且未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重緊急不良事件。

所有入組患者從基線(xiàn)到完成 UC-MSC給藥后24周的血小板計數。

什么是ITP

ITP是一種因免疫耐受失衡而導致的獲得性自身免疫性出血性疾病。難治性ITP是指多種療法均失敗的患者，目前的指南對緩解出血癥狀的有效性有限。

在本臨床試驗中，使用了現成GMP（良好生產(chǎn)規范）級UC-MSC。MSC也被稱(chēng)為具有多變功能的異質(zhì)群體。許多研究已經(jīng)比較分析了來(lái)自圍產(chǎn)期和成人組織的MSC的差異特性和生物學(xué)功能，包括它們的分子特征、分化潛能、增殖/克隆形成能力、免疫調節功能和造血支持能力。來(lái)自臍帶和胎盤(pán)等圍產(chǎn)期組織的MSC因其非侵入性分離方法和最少的倫理問(wèn)題而備受關(guān)注。此外，與成人組織來(lái)源的MSC相比，圍產(chǎn)期組織來(lái)源的MSC是年輕細胞，突變的可能性不大。 

UC-MSC儲存是一種非侵入性、簡(jiǎn)單且安全的MSC采集方法。在本I期試驗中，應用了UC-MSC的全身輸注，并通過(guò) 外周血中的SRY基因檢測UC-MSC的循環(huán)動(dòng)力學(xué)。

然而，注射后8小時(shí)血液中未檢測到UC-MSC。研究了UC-MSC的治療機制，數據顯示在輸注UC-MSC期間T細胞百分比暫時(shí)下降，隨后CD8+CD28?抑制性T細胞亞群的比例逐漸增加。 
間充質(zhì)干細胞治療難治性ITP的作用機制

MSCs與免疫系統的各個(gè)組成部分相互作用，并通過(guò)多種方式調節免疫反應。

首先，MSCs可以通過(guò)細胞表面分子（如PD-L1）直接與T細胞相互作用，PD-L1與T細胞上的PD-1受體結合，從而降低T細胞增殖和活化。

其次 ，MSCs分泌各種可溶性因子，如前列腺素E2 (PGE2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO)、轉化生長(cháng)因子-β (TGF-β) 和肝細胞生長(cháng)因子，所有這些因子都有助于抑制T細胞增殖和活性。此外 ，MSCs通過(guò)釋放可溶性因子（如PGE2）和產(chǎn)生IDO來(lái)抑制B細胞成熟，從而減少B細胞向漿細胞的分化并減少抗體的產(chǎn)生。

然而，觀(guān)察到相反的結果，即MSCs促進(jìn)了B細胞的增殖和分化。此外，MSC可降低自然殺傷 (NK) 細胞的細胞毒活性及其產(chǎn)生促炎細胞因子的能力。MSC可影響巨噬細胞，使其采用抗炎M2表型，而不是由MSC衍生的IL-10、TGF-β和PGE2介導的促炎M1表型。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節能力是其治療潛力的關(guān)鍵方面，使它們能夠通過(guò)以受控方式調節免疫反應來(lái)創(chuàng )造更有利于組織修復和再生的環(huán)境（圖2）。

MSC的免疫調節特性對于治療各種炎癥和自身免疫性疾病具有重要意義，例如移植物抗宿主病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、多發(fā)性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病和潰瘍性結腸炎。

這一特性使其成為治療多種以免疫反應不平衡為特征的疾病的潛在療法，例如自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和炎癥性疾病。

在間充質(zhì)干細胞治療中，靜脈注射間充質(zhì)干細胞因其重復注射、無(wú)創(chuàng )傷、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)而備受青睞。靜脈注射的間充質(zhì)干細胞會(huì )在短時(shí)間內消失，而且間充質(zhì)干細胞數量的增加可能不會(huì )延長(cháng)細胞的存留時(shí)間。

間充質(zhì)干細胞靜脈注射后可能會(huì )在血液循環(huán)中發(fā)生相互作用，從而起到免疫調節的作用（圖3）。間充質(zhì)干細胞可與適應性免疫細胞和NK細胞相互作用，發(fā)揮旁分泌效應，從而調節免疫反應。然而，大多數間充質(zhì)干細胞在靜脈注射后會(huì )返回并到達肺部。

因此，靜脈輸注間充質(zhì)干細胞如何彌合肺與其他器官之間的空間差距以達到免疫調節效果仍是一個(gè)挑戰。最近，一個(gè)器官中的外源細胞影響另一個(gè)器官中遙遠的受體細胞的過(guò)程被認為是跨器官通訊。

最近的一項研究表明，靜脈輸注間充質(zhì)干細胞可分泌細胞外囊泡（EVs）并促進(jìn)間充質(zhì)干細胞的治療作用。該研究發(fā)現，靜脈移植的間充質(zhì)干細胞可作為內分泌庫，持續、逐漸地向血液中分泌EVs，促進(jìn)跨器官交流。

總結

總之，這項I期試驗表明，UC-MSC可以增加血小板計數并改善難治性ITP患者的出血癥狀。MSC因其免疫調節特性而具有治療各種疾病的巨大潛力。

研究MSC在器官組織中的分布和代謝對于將這種潛力轉化為有效且廣泛可用的臨床應用至關(guān)重要。隨著(zhù)我們對MSC及其與免疫系統相互作用的理解不斷加深，我們可以期待MSC療法成為治療包括難治性ITP在內的多種免疫相關(guān)疾病的主要手段。

參考資料：Li Z, Han Z, Han Z. Mesenchymal Stem Cells in Clinical Trials for Immune Disorders Global Medical Genetics. 2024 Jun;11(3):196-199. PMCID: PMC11210999.

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