核心速覽：間充質(zhì)干細胞（MSC）通過(guò)免疫調節、抗纖維化、促再生及鐵死亡調控四重機制，在肝病治療中展現獨特價(jià)值。臨床研究證實(shí)，MSC可改善酒精性肝硬化患者Child-Pugh評分（下降2-3分）及白蛋白水平（提升15%-20%）；在肝衰竭中，異體MSC輸注將24周生存率從55.6%提升至73.2%；病理研究亦提供了纖維化逆轉的直接組織學(xué)證據（Laennec評分顯著(zhù)降低）。安全性良好，未見(jiàn)致瘤性報告。當前瓶頸在于歸巢效率低與細胞異質(zhì)性，工程化細胞外囊泡、基因編輯及AI標準化策略正推動(dòng)臨床轉化。

南方醫科大學(xué)最新綜述：間充質(zhì)干細胞修復肝臟的核心機制與臨床進(jìn)展

01 引言：肝病治療的未滿(mǎn)足需求與MSC的潛力

肝?。òǜ斡不?、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝衰竭等）是全球范圍內導致死亡和殘疾的主要原因之一。終末期肝病的唯一根治手段是肝移植，但供體短缺、免疫排斥及高昂費用限制了其廣泛應用。

間充質(zhì)干細胞憑借其獨特的免疫調節特性、多向分化潛能與旁分泌功能，在肝組織修復與疾病治療領(lǐng)域展現出重要潛力。MSC并非作為“細胞替代物”直接分化為肝細胞，而是以“藥用信號細胞”的身份，通過(guò)協(xié)同網(wǎng)絡(luò )重塑病理微環(huán)境。

近期，由廣州南方醫科大學(xué)第一臨床醫學(xué)院牽頭，聯(lián)合深圳市龍華區人民醫院、西安國際大學(xué)醫學(xué)院共同完成的研究綜述發(fā)表于《Frontiers in Medicine》（洛桑版），題為《利用間充質(zhì)干細胞治療肝病：從機制發(fā)現到臨床突破》^[1]。本文基于該綜述及其他關(guān)鍵臨床證據，系統梳理MSC治療肝病的機制、臨床試驗數據及未來(lái)轉化策略。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）在肝病治療中的作用并非依賴(lài)單一通路，而是通過(guò)協(xié)同網(wǎng)絡(luò )重塑病理微環(huán)境。MSCs并非僅作為細胞替代物，而是以“藥用信號細胞”的身份，通過(guò)四個(gè)層級協(xié)調組織修復：免疫調節、直接抗纖維化干預、促進(jìn)再生與新興代謝調控。

02 間充質(zhì)干細胞介導肝臟修復的四大機制

一、免疫調節：重塑肝臟免疫微環(huán)境（圖1A）

MSCs通過(guò)固有免疫調節能力重塑肝臟微環(huán)境，其核心機制在于將巨噬細胞由促炎M1表型極化為抗炎修復型M2表型，這一過(guò)程依賴(lài)TSG-6、IL-10等可溶性因子。在IFN-γ與TNF誘導的炎癥環(huán)境下，MSCs上調PD-L1與IL-10，促進(jìn)調節性T細胞生成，并通過(guò)IDO降解色氨酸抑制CD4+T細胞活化與增殖，同時(shí)下調CXCL9等趨化因子，阻斷T細胞遷移。

此外，MSC來(lái)源的細胞外囊泡（MSC-EVs）通過(guò)抑制MAPK/NF-κB通路中斷B細胞活化級聯(lián)反應，而MSCs本身則通過(guò)Fas/FasL通路誘導T細胞凋亡，并以IL-6/HGF依賴(lài)方式抑制單核細胞分化為樹(shù)突狀細胞。上述機制形成正反饋回路，放大IL-10的生成，最終恢復免疫穩態(tài)（圖1A）。

二、抗纖維化活性：直接靶向肝星狀細胞（圖1B）

作為纖維化發(fā)生的核心驅動(dòng)因素，活化的肝星狀細胞（HSC）是間充質(zhì)干細胞（MSC）的主要治療靶點(diǎn)。

MSCs通過(guò)直接干預纖維化級聯(lián)反應，實(shí)現對活化肝星狀細胞（HSCs）的抑制作用。MSCs及其細胞外囊泡可下調α-SMA、Col1α1及波形蛋白的表達，促使活化的HSCs恢復靜止狀態(tài)，這一作用通過(guò)旁分泌FSTL1、HGF等因子進(jìn)一步增強。

與此同時(shí)，MSCs通過(guò)阻斷Notch信號通路、恢復STAT1/STAT3穩態(tài)平衡，并下調Smo表達以抑制Hedgehog/SMO通路，從信號層面拮抗纖維化進(jìn)程。在基質(zhì)重塑方面，MSCs分泌MMP-1、MMP-9并下調TIMP，促進(jìn)已形成的膠原沉積降解（圖1B）。

三、促進(jìn)血管生成與肝細胞再生（圖1C）

為了促進(jìn)功能恢復，間充質(zhì)干細胞（MSCs）提供關(guān)鍵的營(yíng)養支持，刺激內源性修復過(guò)程。它們釋放大量生物活性介質(zhì)，包括肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和細胞外囊泡（EVs），這些介質(zhì)協(xié)同作用，刺激肝細胞增殖并促進(jìn)新生血管形成。

在急性肝衰竭中，該旁分泌功能可迅速抑制炎癥并阻止肝損傷進(jìn)展；經(jīng)基因工程過(guò)表達VEGF的MSCs可進(jìn)一步增強上述療效。此外，MSC-EVs通過(guò)富集lncEEF1G作為競爭性?xún)仍碦NA，調控miR-181a-5p/HGF軸，增強HSCs中HGF的表達，從而間接促進(jìn)肝細胞再生（圖1C）。

四、新興機制：鐵死亡調控與線(xiàn)粒體轉移（圖1D）

近期研究進(jìn)展揭示了間充質(zhì)干細胞（MSCs）與肝細胞之間復雜的代謝和細胞器水平相互作用，為治療提供了精準的新靶點(diǎn)。

一方面，MSCs經(jīng)隧道納米管將功能性線(xiàn)粒體轉移至受損肝細胞，恢復GPX4活性與線(xiàn)粒體穩態(tài)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；另一方面，MSCs在鐵死亡調控中呈現雙重作用——臍帶間充質(zhì)干細胞來(lái)源的細胞外囊泡（UC-MSC-EVs）通過(guò)外泌體BECN1通路選擇性誘導活化的HSCs發(fā)生鐵死亡，降低xc?/GPX4系統活性，而健康肝細胞不受影響。這種“鐵死亡-線(xiàn)粒體軸”既阻斷HSCs活化，又避免全身性鐵代謝紊亂，實(shí)現了肝細胞保護與纖維化靶向清除之間的平衡（圖1D）。

03、間充質(zhì)干細胞治療肝病的臨床試驗

基于間充質(zhì)干細胞（MSCs）的臨床試驗已覆蓋多種主要肝臟疾病，包括肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝衰竭及肝移植并發(fā)癥（表1）。

細胞來(lái)源與給藥方案

目前進(jìn)入臨床試驗的MSCs主要來(lái)源于骨髓、臍帶與脂肪組織。其中臍帶MSCs應用最為廣泛，原因在于其取材無(wú)創(chuàng )、倫理爭議小、細胞活性強、增殖能力高，且免疫原性低，異體使用時(shí)基本無(wú)需配型，便于實(shí)現標準化批量制備，成本與質(zhì)量控制均優(yōu)于骨髓來(lái)源。

給藥方式以靜脈輸注為主，操作簡(jiǎn)便，但肝臟歸巢效率有限。部分研究選擇肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈直接輸注，實(shí)現細胞向肝臟的“定向投放”，理論療效更優(yōu)，但操作風(fēng)險相應增加，需介入科配合。劑量范圍跨度較大，從5×10?至5×10?個(gè)細胞/公斤不等，目前尚無(wú)統一標準，各中心仍處于經(jīng)驗積累階段。

不同肝病的療效數據

酒精性肝硬化：NCT03838250II期試驗采用自體骨髓MSCs，結果顯示Child-Pugh評分平均下降2至3分，血清白蛋白提升15%至20%。長(cháng)期隨訪(fǎng)至75個(gè)月，生存率明顯優(yōu)于對照組，為終末期肝病提供了較為堅實(shí)的數據支持。

病毒性肝炎：該類(lèi)試驗中MSCs通常聯(lián)合抗病毒藥物使用，主要效果體現在炎癥控制方面，IL-6、TNF-α等炎癥因子水平顯著(zhù)下降，但病毒載量未受明顯影響，提示MSCs發(fā)揮免疫調節而非抗病毒作用。

肝衰竭：NCT01322906試驗采用異體骨髓MSCs，24周生存率為73.2%，顯著(zhù)高于標準治療組的55.6%，差異近18個(gè)百分點(diǎn)。值得注意的是，該療效在聯(lián)合血漿置換基礎上實(shí)現，提示MSCs在肝衰竭等急重癥中更適合作為綜合治療策略的一部分。

終末期肝?。?/a>NCT01224327試驗采用異體臍帶MSCs經(jīng)肝動(dòng)脈輸注，結果顯示MELD評分明顯下降，凝血功能改善，且療效與自體MSCs相當。該發(fā)現表明，異體細胞在終末期患者中同樣有效，并可規避自體細胞功能受損的問(wèn)題。

纖維化逆轉：NCT01741090試驗從病理層面進(jìn)行評估，肝硬化患者接受自體骨髓MSCs后，Laennec纖維化評分顯著(zhù)降低，提供了組織學(xué)上纖維化逆轉的直接證據，終點(diǎn)指標較為堅實(shí)。

安全性數據

安全性是MSCs臨床研究中較為一致的領(lǐng)域。超過(guò)90%的試驗報告的不良反應主要為短暫性發(fā)熱（發(fā)生率約5%至10%）及注射部位不適。嚴重不良事件少見(jiàn)，目前所有公開(kāi)發(fā)表的臨床試驗中均未觀(guān)察到致瘤性，這對細胞治療領(lǐng)域而言是一項關(guān)鍵優(yōu)勢。

療效差異的影響因素

不同試驗間的療效差異較為明顯，主要原因包括：一是細胞來(lái)源不同，骨髓、臍帶與脂肪來(lái)源的MSCs生物學(xué)特性存在差異，難以直接比較；二是患者狀態(tài)不同，代償期與失代償期肝硬化對治療的反應存在顯著(zhù)差異；三是劑量與給藥方式缺乏標準化，靜脈與肝動(dòng)脈輸注、單次與多次給藥、劑量從數百萬(wàn)至數千萬(wàn)不等，均導致療效難以橫向對比。

自體與異體移植的選擇

從現有臨床實(shí)踐看，選擇傾向大致如下：代償期肝硬化患者自體骨髓或脂肪來(lái)源MSCs功能通常正常，自體移植可規避免疫排斥風(fēng)險，無(wú)需配型與供體問(wèn)題，為首選方案。

失代償期肝硬化或肝衰竭患者自身處于嚴重炎癥狀態(tài)，自體MSCs功能常受損，異體MSCs更具優(yōu)勢。從病種來(lái)看，肝炎與肝硬化以自體移植為主，肝衰竭則以異體移植為主。

目前MSCs治療肝病面臨兩大瓶頸：歸巢效率低——靜脈輸注后多數細胞滯留于肺部，抵達肝臟者甚少；細胞異質(zhì)性——同一批次中不同亞群療效差異顯著(zhù)，質(zhì)量控制難度較大。

04 當前瓶頸與臨床轉化新興策略

促進(jìn)臨床轉化的新興策略包括：

第一，以工程化細胞外囊泡為核心的無(wú)細胞療法精準化策略：間充質(zhì)干細胞來(lái)源的細胞外囊泡（MSC-EVs）是間充質(zhì)干細胞旁分泌效應的關(guān)鍵介質(zhì)。它們通過(guò)攜帶包括miRNA和細胞因子在內的生物活性分子來(lái)調節肝臟免疫穩態(tài)。這一過(guò)程抑制IL-6和IL-1β等促炎因子，同時(shí)平衡Th17/Treg細胞比例，最終緩解慢性肝臟炎癥和纖維化。

研究表明，靜脈注射的MSC-EVs主要積聚在肝臟中，其小尺寸（<200nm）有利于穿透組織屏障。這一特性表明其在肝硬化和脂肪性肝炎模型中具有治療潛力（圖2A）。早期臨床試驗（ChiCTR2300075676）已初步證實(shí)其安全性。然而，仍需進(jìn)行大規模療效驗證。

與天然分泌的間充質(zhì)干細胞來(lái)源的細胞外囊泡（MSC-EVs）相比，后者本身就具有良好的生物分布和低免疫原性，而工程化細胞外囊泡則經(jīng)過(guò)人為修飾，以提高其治療的精準性和療效。這些修飾包括用靶向配體（例如RGD或GE11肽）進(jìn)行表面功能化，以改善組織特異性遞送；或負載核酸（例如siRNA或lncRNA）以調控受體細胞的基因表達。這些策略性的改進(jìn)凸顯了工程化細胞外囊泡作為下一代無(wú)細胞療法的巨大潛力，使其具有更強的靶向性和再生能力。

第二，結合基因編輯與生物材料工程的細胞功能強化與遞送系統優(yōu)化策略：利用CRISPR/Cas9等工具對MSCs進(jìn)行預編輯（如敲除Smad7或導入IL-12），可從源頭增強其免疫調節或抗腫瘤功能；誘導多能干細胞來(lái)源的MSCs則為標準化、規?；a(chǎn)提供了可復制的細胞平臺。與此同時(shí)，生物材料工程（如脫細胞ECM水凝膠、MSCs球體培養）通過(guò)模擬肝臟微環(huán)境，顯著(zhù)提升工程化MSCs及其分泌的SpEVs在體內的存活率、滯留時(shí)間與生物學(xué)功能。

這種“細胞內源工程化+外源微環(huán)境模擬”的組合有望通過(guò)協(xié)同效應放大治療效果，但其長(cháng)期安全性（如插入突變風(fēng)險）及材料免疫原性的精細調控仍是臨床轉化前必須攻克的關(guān)鍵問(wèn)題。

第三，依托跨學(xué)科技術(shù)整合與標準化體系的全鏈條創(chuàng )新策略：人工智能通過(guò)解析多組學(xué)數據與動(dòng)態(tài)分子網(wǎng)絡(luò )，正在解決MSCs異質(zhì)性這一核心生產(chǎn)痛點(diǎn)，實(shí)現從培養參數優(yōu)化（如缺氧預處理時(shí)間）到高效批次篩選的智能化質(zhì)控。納米技術(shù)與機械灌注等前沿手段進(jìn)一步拓展治療場(chǎng)景：前者通過(guò)表面修飾提升EVs靶向性，后者聯(lián)合EV脫細胞療法直接應用于移植器官修復。

然而，上述技術(shù)的臨床落地高度依賴(lài)建立從EV分離鑒定到CRISPR遞送的全流程GMP標準化體系，并通過(guò)多學(xué)科驗證機制確?？缂夹g(shù)整合（如AI+納米材料、機械灌注+細胞療法）的療效穩定性與安全性，最終為實(shí)現基于患者疾病分型的個(gè)性化聯(lián)合治療奠定基礎。

05 結論與研究展望

核心結論

本研究明確，間充質(zhì)干細胞治療肝病最核心且證據最為充分的機制與療效在于：其作用主要依賴(lài)旁分泌因子介導的免疫調節與基質(zhì)重塑，而非直接分化。

具體而言：

• 抑制肝星狀細胞活化并誘導其凋亡
• 將巨噬細胞由促炎M1型極化為抗炎M2型
• 調控膠原降解相關(guān)酶系

上述機制在多種動(dòng)物模型及I/II期臨床試驗中持續降低纖維化指標并改善肝功能合成指標，是MSC發(fā)揮肝臟修復作用最可重復且臨床證據最堅實(shí)的核心機制。

未來(lái)三大轉化方向

方向	具體策略	目標
優(yōu)化細胞來(lái)源	推進(jìn)iPSC-MSCs；探索肝臟駐留MSCs	解決供體短缺，提高肝臟相容性
提高靶向特異性	CRISPR介導歸巢受體過(guò)表達；EV表面修飾；生物材料支架	實(shí)現精準遞送與局部滯留
評估長(cháng)期安全性	大規模、多中心、長(cháng)期隨訪(fǎng)（≥5年）臨床試驗	系統評估致瘤性與慢性免疫風(fēng)險

研究強調，只有系統性地填補上述知識空白并推進(jìn)相關(guān)方向，基于MSC的療法才能最終成為安全、可及的終末期肝病常規治療手段。

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06 常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

Q1：MSC治療肝病現在可以臨床應用嗎？

A：目前仍處于臨床試驗階段，尚未成為常規治療。國內多家醫院開(kāi)展相關(guān)臨床試驗，患者可通過(guò)正規渠道（如中國臨床試驗注冊中心）查詢(xún)招募信息。

Q2：MSC治療肝病的療效能維持多久？

A：現有最長(cháng)隨訪(fǎng)數據為75個(gè)月（酒精性肝硬化），顯示生存率明顯優(yōu)于對照組。不同研究隨訪(fǎng)期差異較大，長(cháng)期療效仍需更多數據支持。

Q3：自體MSC和異體MSC哪個(gè)更好？

A：代償期肝硬化患者自體MSC功能正常，為首選；失代償期或肝衰竭患者自體MSC功能常受損，異體MSC更具優(yōu)勢。

Q4：MSC治療肝病有副作用嗎？

A：最常見(jiàn)的不良反應為短暫性發(fā)熱（約5%-10%）和注射部位不適。嚴重不良事件少見(jiàn)，所有已發(fā)表臨床試驗中均未觀(guān)察到致瘤性。

Q5：什么是MSC外泌體？比細胞治療更好嗎？

A：MSC外泌體是MSC分泌的納米級囊泡，攜帶生物活性分子。其優(yōu)勢在于更易保存、運輸和標準化，無(wú)成瘤風(fēng)險。目前處于早期臨床研究階段，尚未有頭對頭比較證實(shí)其優(yōu)于細胞治療。

Q6：MSC治療能否逆轉肝硬化？

A：病理研究（NCT01741090）顯示Laennec纖維化評分顯著(zhù)降低，提供了組織學(xué)上纖維化逆轉的直接證據。但完全逆轉至正常肝臟仍較困難，主要目標為延緩進(jìn)展、改善功能。

參考資料：

[1]：Huang Y, Cheng R, Wang G, Xu Z, Liu S, Wan Y, Hou X, Wang J. Harnessing mesenchymal stromal cells for liver disease therapy: from mechanistic discoveries to clinical breakthroughs. Front Med (Lausanne). 2026 Feb 4;12:1677021. doi: 10.3389/fmed.2025.1677021. PMID: 41717346; PMCID: PMC12913439.

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