已有4項干細胞治療帕金森病的研究正在進(jìn)行中，治療帕金森病的新方法要來(lái)了嗎？

帕金森病 (PD) 的特征是大腦中利用化學(xué)物質(zhì)多巴胺進(jìn)行交流的神經(jīng)元丟失。治療的主要方法是使用能夠增加大腦多巴胺水平的藥物來(lái)恢復這種交流。

但如果帕金森病的治療不是通過(guò)注射多巴胺，而是通過(guò)恢復丟失的神經(jīng)元，那會(huì )怎樣？這就是干細胞療法治療帕金森病背后的理念，該療法需要將干細胞植入大腦以取代丟失的細胞。如果研究成功設計出一種可以替代疾病中丟失的細胞的細胞療法，那么PD的治療將會(huì )發(fā)生改變。

干細胞是治療帕金森病的有效方法嗎？

目前，FDA尚未批準任何用于治療帕金森病的干細胞療法。不過(guò)，最近的臨床試驗結果令人鼓舞，研究人員幾十年來(lái)一直在努力開(kāi)發(fā)這種治療方法。這個(gè)過(guò)程有兩個(gè)關(guān)鍵步驟：收集干細胞（有可能發(fā)育成體內多種不同類(lèi)型細胞的細胞），然后誘導這些干細胞成為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞。 

目前的研究重點(diǎn)是找出最佳的干細胞來(lái)源、將干細胞轉化為多巴胺能神經(jīng)元的最佳方法以及將干細胞引入大腦以獲得最大效果和最小傷害的最佳方法。過(guò)去幾年，研究勢頭越來(lái)越強勁，為PD細胞療法領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。

理想目標是利用干細胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開(kāi)發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復帕金森病對大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進(jìn)展。

哪些類(lèi)型的干細胞可用于基于細胞的帕金森病治療？

1、胚胎干細胞(ESC) –源自人類(lèi)胚胎的干細胞，通常處于非常早期的發(fā)育階段。這些細胞通常來(lái)源于體外受精 (IVF) 產(chǎn)生的早期胚胎，不會(huì )用于懷孕。（這與通常源自較老胚胎的胎兒干細胞相反）

2、神經(jīng)干細胞（NSC)–神經(jīng)干細胞表現出三個(gè)顯著(zhù)特征作用機制 治療神經(jīng)退行性疾?。簹w巢受損的大腦區域，分泌旁分泌神經(jīng)保護物質(zhì)及神經(jīng)營(yíng)養因子，增強神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)干細胞的這些能力可以使受損的神經(jīng)組織再生。

有趣的是，神經(jīng)干細胞（NSC）移植已被證明可以改善PD相關(guān)的運動(dòng)功能不良、減少不協(xié)調的肢體運動(dòng)、增強神經(jīng)發(fā)生、刺激神經(jīng)母細胞遷移并增強運動(dòng)活動(dòng)。此外，神經(jīng)干細胞在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類(lèi)的細胞，修復及補充損傷的神經(jīng)細胞。

3、成人干細胞（也稱(chēng)為組織特異性干細胞）–在成人分化細胞中發(fā)現并從中分離出來(lái)的干細胞。其中最了解的是成人血液和骨髓中的造血干細胞 ，它們已在臨床上使用數十年，主要用于治療血癌和其他血液和免疫系統疾病。

4、臍帶干細胞–產(chǎn)后臍帶血中也發(fā)現造血干細胞。這些干細胞也在臨床上用于治療血癌和一些罕見(jiàn)的遺傳疾病。

5、間充質(zhì)干細胞—也稱(chēng)為基質(zhì)細胞，這些干細胞存在于許多組織中，例如骨骼、軟骨和脂肪。人們對它們的了解仍然很少，但可能具有再生潛力。

6、誘導性多能干細胞 (iPSC) —由成人皮膚或血細胞產(chǎn)生的干細胞，這些細胞已被重新編程以恢復到胚胎狀態(tài)。

7、人類(lèi)孤雌生殖干細胞—由未受精的人類(lèi)卵子產(chǎn)生的干細胞。

近期國內外干細胞治療帕金森病的臨床試驗

01國際上干細胞治療帕金森病的研究

1、使用Bemdaneprocel干細胞在大腦中進(jìn)行I期研究

最近完成的I期研究調查了將名為Bemdaneprocel  (BRT-DA01，以前稱(chēng)為MSK-DA01) 的干細胞通過(guò)外科手術(shù)移植到大腦的殼核區域。這些細胞是源自胚胎干細胞的多巴胺神經(jīng)元前體。試驗中的受試者服用藥物來(lái)部分抑制他們的免疫系統（旨在防止身體排斥細胞）。

研究的終點(diǎn)包括安全性、耐受性、細胞存活的證據（使用大腦的MRI和 PET掃描）以及對PD癥狀的影響。這項開(kāi)放標簽研究（沒(méi)有對照組的研究）納入了12名PD患者。

研究表明，這種治療方法是安全的，耐受性良好。細胞移植是可行的，并導致細胞成功存活和植入。目前正在計劃進(jìn)行II期研究。在最初的研究中接受移植細胞的人將在第二年繼續接受研究。

2、使用間充質(zhì)干細胞治療帕金森氏癥的IIA期研究

最近完成的一項IIA期研究調查了骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈輸注作為PD疾病改良療法的效果。這項研究的目的是選擇最安全、最有效的重復輸注劑量次數。該研究是雙盲隨機的。有三個(gè)治療組，共研究了45名PD患者。

這項研究是對2021年發(fā)表的一項研究的后續研究，該研究是一項I期研究，研究對象為20名輕度/中度PD患者，每人被分配接受一次靜脈輸注四種劑量中的一種骨髓間充質(zhì)干細胞，并在一年內進(jìn)行評估。

研究表明，這種治療方法安全且耐受性良好。治療與聯(lián)合帕金森病評分量表上的OFF狀態(tài)減少相關(guān)，最高劑量與最顯著(zhù)的效果相關(guān)。

3、I期研究招募誘導多能干細胞治療帕金森病的參與者

一項I期研究即將開(kāi)始招募，目標是招募6名PD患者。該研究將評估將來(lái)自誘導性多能干細胞 (iPSC) 的多巴胺神經(jīng)元手術(shù)移植到殼核中的效果。

iPSC將由PD患者的血細胞制成，然后通過(guò)手術(shù)移植到同一個(gè)人體內，從而無(wú)需服用免疫抑制劑藥物。該試驗將評估注射細胞的安全性，并將測量移植的自體多巴胺神經(jīng)元對PD癥狀的影響。

4、使用胚胎干細胞的第一階段研究

另一項I 期研究正在進(jìn)行中，該研究旨在研究STEM-PD細胞、源自胚胎干細胞的多巴胺前體細胞（由與Bemdaneprocel不同的研究機構生成）及其移植到八名PD患者的殼核中。

02國內干細胞治療帕金森病的研究

2018年6月，中科院院士科研團隊在猴模型中測試了臍帶來(lái)源的干細胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長(cháng)達2年的評價(jià)數據，表明干細胞分化的神經(jīng)細胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于干細胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數據支持。

同年，駐馬店市中心醫院神經(jīng)內二科在中國知網(wǎng)發(fā)表了“神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀(guān)察”的文章^[1]。

該文章表明神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病后12個(gè)月，患者UPDRS量表中的行為和心理評分、日常生活質(zhì)量評分、運動(dòng)功能評分、并發(fā)癥評分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個(gè)月UPDRS量表總評分也低于治療前(P<0.05)。27例患者平均隨訪(fǎng)12個(gè)月，治療總有效率為81.48%。

結論：神經(jīng)干細胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

2021年，昆明醫科大學(xué)第一附屬醫院神經(jīng)外一科在中國知網(wǎng)上發(fā)表了一篇“Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病”的文獻綜述[2]。

該綜述表明移植后Nurr1能促進(jìn)神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元轉化，提高移植神經(jīng)干細胞的存活，達到更好治療效果。Nurr1基因可以促進(jìn)神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元轉化；移植修飾Nurr1神經(jīng)干細胞可以有效治療帕金森大鼠。 

2024年5月，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科萬(wàn)新華教授團隊開(kāi)展了一項單中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關(guān)研究結果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery&Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線(xiàn)上發(fā)表[3]。

這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者進(jìn)行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床研究中，結果顯示經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞是安全可靠的，受試者表現出良好的耐受性。隨著(zhù)時(shí)間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經(jīng)干細胞療效可在治療結束后第6個(gè)月達到峰值。神經(jīng)干細胞鼻內移植代表了治療PD的新途徑，有必要進(jìn)行更大規模、更長(cháng)期、隨機對照的2期試驗以進(jìn)一步研究。

提示和要點(diǎn)：

• 利用干細胞治療帕金森?。ㄓ绕渖窠?jīng)干細胞）具有廣闊的前景，但在這種療法獲得臨床批準之前還需要進(jìn)行更多的研究。
• 干細胞來(lái)源多種多樣，需要對每種干細胞進(jìn)行測試以確定哪些干細胞可用于治療PD。
• 多項小型臨床試驗已經(jīng)完成、正在進(jìn)行或即將開(kāi)始，研究使用干細胞治療PD。

總結

干細胞治療帕金森病具有巨大的應用前景。隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，相信這種治療方法將會(huì )越來(lái)越成熟和完善，為帕金森病患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。

盡管神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病具有一定的潛力，但目前仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)其安全性和有效性。如果您正在考慮接受這種治療，請務(wù)必咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫生的意見(jiàn)，并根據他們的建議做出決定。

參考資料：

[1]:康霞.神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀(guān)察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2018,21(11):1233-1237.

[2]:喬奕勝,陳孝祥,徐蛟天,等.Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病[J].昆明醫科大學(xué)學(xué)報,2021,42(08):1-6.

[3]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s diseaseJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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